帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其典型運動癥狀源于大腦黑質多巴胺能神經(jīng)元的顯著丟失。然而，大量證據(jù)表明，在運動癥狀出現(xiàn)的數(shù)十年前，病理過程已然啟動【1, 2】。這個漫長的“前驅期”是PD干預的黃金窗口，但識別處于前驅期的PD風險人群并進行干預仍然是難以實現(xiàn)的命題。主要原因在于，目前尚未發(fā)現(xiàn)靈敏、特異的PD早期生物標志物，同時亦缺乏對PD早期疾病發(fā)生發(fā)展機制的深入認識?，F(xiàn)有小鼠模型在模擬人類復雜的神經(jīng)病理和行為癥狀方面仍然存在局限，特別是能夠忠實反映早期帕金森病漸進性病理發(fā)展、多系統(tǒng)非運動癥狀的病因性動物模型，仍是領域內亟待突破的瓶頸。

近日，昆明理工大學季維智/牛昱宇/趙璐團隊聯(lián)合美國北卡羅來納大學李剛團隊在Brain發(fā)表了題為α-Synuclein aggregation and brain atrophy in SNCA-A53T transgenic monkeys correlate with parkinsonism的研究。該研究利用攜帶人類A53T突變α-突觸核蛋白基因（SNCA-A53T）的轉基因獼猴模型，從動物出生至成年（48月齡）進行了縱向追蹤，綜合運用了行為學評估、神經(jīng)病理檢查、多導睡眠監(jiān)測、磁共振成像（MRI）及單細胞測序等多維度技術，逐步揭示了帕金森病早期完整而動態(tài)的畫面。

研究發(fā)現(xiàn)，表達SNCA-A53T突變基因的動物腦內，在幼年期即存在病理性α-突觸核蛋白（α-syn）的沉積【3】，并且伴隨帕金森病相關基因表達改變。成年后黑質多巴胺能神經(jīng)元少量丟失，紋狀體多巴胺轉運蛋白信號降低，提示α-syn病理性信號與多巴胺能神經(jīng)元丟失在時間上的先后關系。此外，SNCA-A53T轉基因猴的多巴胺通路損傷出現(xiàn)了類似早期PD患者的不對稱受損特征。以上都提示該動物模型是一個病因性的PD動物模型，能夠表現(xiàn)PD自然病程的發(fā)展。

同時，研究人員在該靈長類動物模型中觀察到的病理性α-syn具有寡聚體、原纖維、不溶聚集體多重形式，并存在在形態(tài)和成分上高度類似PD病人典型的路易小體結構。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些病理性α-syn在轉基因猴腦內從脊髓、腦干到皮層，呈現(xiàn)差異性分布，且表現(xiàn)出從低位腦干向高級腦區(qū)擴散的發(fā)展模式，這是動物模型中首次觀察到符合帕金森病經(jīng)典的“Braak分期”的病理擴散。

此外，在典型的嚴重運動癥狀出現(xiàn)之前，轉基因猴已表現(xiàn)出工作記憶受損和睡眠障礙等非運動癥狀。為此，研究進一步通過植入式遙測技術對睡眠結構進行深入分析。研究結果首次在靈長類模型中直接記錄到明確的快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）——一種在人類中被證實是帕金森病最強的前驅預警信號之一【4】。轉基因猴在REM睡眠期出現(xiàn)肌張力失弛緩，并伴有睡眠片段化、深度睡眠減少等睡眠結構異常。另一方面，研究通過縱向MRI掃描對腦結構進行深入分析。結果顯示，轉基因猴大腦出現(xiàn)廣泛的灰質體積減少、皮質變薄、表面積增長不足。這些結構性變化在調控運動、認知和注意力的腦區(qū)，如初級運動皮層、前扣帶回、尾狀核等尤為顯著，且變化程度與年齡相關。單細胞測序進一步發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞的特異性基因失調和大量丟失，可能是導致早期腦萎縮的原因。

綜上，該研究證實SNCA-A53T轉基因猴是研究PD前驅期的合適的模型，首次在非人靈長類動物中報道了符合“Braak分期”并且形成路易小體的α-突觸核蛋白病理（α-synucleinopathy），為研究疾病起源和早期機制提供了不可多得的在體研究系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)的特定模式睡眠障礙和特定腦區(qū)的結構變化，可作為有前景的特異PD早期生物標志物組合。星形膠質細胞先于神經(jīng)元發(fā)生基因表達失調和丟失，可作為新的干預靶點，為開發(fā)治療策略提供了全新方向。總之，基于非人靈長類動物的高保真模型，未來有望開發(fā)針對PD前驅期更精準的標志物以及更有效的干預措施。

本研究由昆明理工大學季維智/牛昱宇/趙璐以及美國北卡大學李剛擔任共同通訊作者。昆明理工大學魏景寬/李樹林，以及美國北卡大學香檳山分校Dingna Duan和云南省第一人民醫(yī)院吳昆華為該研究的共同第一作者。

文章鏈接： https://doi.org/10.1093/brain/awag046

制版人：十一

參考文獻

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2. Pont-Sunyer, C., Hotter, A., Gaig, C., Seppi, K., Compta, Y., Katzenschlager, R., Mas, N., Hofeneder, D., Brucke, T., Bayes, A., et al. (2015). The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study).MovDisord30, 229-237. 10.1002/mds.26077.

3. Niu, Y., Guo, X., Chen, Y., Wang, C.E., Gao, J., Yang, W., Kang, Y., Si, W., Wang, H., Yang, S.H., et al. (2015). Early Parkinson's disease symptoms in alpha-synuclein transgenic monkeys.Hum Mol Genet24, 2308-2317. 10.1093/hmg/ddu748.

4. Mahlknecht, P., Seppi, K., and Poewe, W. (2015). The Concept of Prodromal Parkinson's Disease.JParkinsonsDis5, 681-697. 10.3233/JPD-150685.

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