三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效的治療靶點且免疫微環(huán)境高度抑制，成為乳腺癌中最具侵襲性、預后最差的亞型。盡管免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）使患者在臨床上多了一種治療方案，但其單藥響應(yīng)率在TNBC中仍不理想。其關(guān)鍵瓶頸在于腫瘤內(nèi)部功能性腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的缺乏與耗竭。TILs是公認的腫瘤微環(huán)境（TME）成分和臨床結(jié)果決定因素，被認為是與TNBC預后、免疫檢查點阻斷（ICB）和化療反應(yīng)相關(guān)的唯一生物標志物。傳統(tǒng)的臨床前模型（如普通類器官和動物模型）無法模擬包含TILs的真實TME，極大限制了免疫治療新藥的篩選與機制研究。

近日，清華大學深圳國際研究生院馬少華副教授團隊，在Cell Reports上發(fā)表了題為High-throughput engineered tumor organoids reveal ROCK signaling as animmunotherapeutic target in triple-negative breast cancer的研究論文。該研究開發(fā)了一種能夠具備腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的三陰性乳腺癌（TNBC）類器官模型，該模型重現(xiàn)了免疫微環(huán)境。利用該類器官平臺研究人員發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)戊酸作為一種ROCK激活劑，能夠保留TILs并增強其功能，同時與抗PD-1免疫療法有協(xié)同作用，為三陰性乳腺癌中基底樣免疫抑制（BLIS）亞型的患者提供了潛在的精準醫(yī)療策略。

本研究基于級聯(lián)管路微流控技術(shù)，構(gòu)建了液滴工程化類器官（Droplet-Engineered Organoids，DEO）平臺。該平臺能夠利用極少量腫瘤樣本，高效生成結(jié)構(gòu)均一、穩(wěn)定可控的類器官體系，并高度重現(xiàn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵特征及基質(zhì)組成。更重要的是，通過調(diào)控 ROCK 信號通路，DEO 成功保留了來源于原發(fā)腫瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞，使其成為研究腫瘤免疫互作的理想模型。

在此基礎(chǔ)上，研究進一步提出通過調(diào)控 ROCK 信號通路增強 TIL 功能的策略。結(jié)果顯示，ROCK 激活劑戊酸（PA）可顯著促進 CD8? T 細胞向類器官內(nèi)部浸潤，并增強其細胞毒活性，推動腫瘤免疫微環(huán)境由免疫“冷腫瘤”向“熱腫瘤”狀態(tài)轉(zhuǎn)變。多組學分析進一步揭示其機制：PA 處理可顯著上調(diào)顆粒酶家族、穿孔素等典型細胞毒分子以及多種 T 細胞活化標志物，并富集細胞毒性反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及白細胞遷移等免疫相關(guān)通路，表明 ROCK 激活能夠重塑腫瘤微環(huán)境并放大免疫效應(yīng)。

臨床隊列分析（n=654）同樣支持這一發(fā)現(xiàn)：ROCK 相關(guān)基因特征高表達與基底樣免疫抑制型（BLIS）三陰性乳腺癌患者更長的總體生存期顯著相關(guān)，提示該通路兼具預后價值與潛在治療意義。

值得注意的是，在患者來源的 TNBC 類器官（PDOs）中，PA 同樣能夠增強 TIL 數(shù)量與活化水平，促進腫瘤細胞凋亡并誘導基質(zhì)重塑；這一免疫增強效應(yīng)在結(jié)直腸癌 PDO 模型中亦得到驗證，顯示 ROCK 激活策略可能具有跨癌種應(yīng)用潛力。

總體而言，本研究建立的 DEO 平臺實現(xiàn)了具備TILs的腫瘤微環(huán)境的高保真重建，為實現(xiàn)對三陰性乳腺癌患者的精準治療提供了可高通量藥物篩選的臨床前模型。同時，團隊揭示了 ROCK 激活在增強抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用，為提高三陰性乳腺癌對免疫治療的響應(yīng)提供了一種具有重要轉(zhuǎn)化前景的新思路。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00065-3

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