撰文 | Qi

在皮膚這類屏障組織中，存在著一群表達特定轉錄因子 GATA3的效應調節(jié)性T細胞（GATA3 + eT reg ） ， 這群細胞具有極強的免疫抑制能力，不僅在穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，更會在炎癥和腫瘤中大量擴增【1, 2】。胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）最初被發(fā)現(xiàn)是驅動過敏性2型輔助T細胞（Th2）反應的關鍵細胞因子，在特應性皮炎等疾病中扮演著壞角色。但越來越多的證據表明，TSLP的功能遠不止于此 ， 比如 在癌癥領域，尤其是皮膚黑色素瘤中，TSLP的表達與不良預后相關，它似乎能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使之更有利于腫瘤生長【3, 4】。 那么 TSLP是否就是指揮GATA3 + eT reg 的“幕后 推手 ”？

2026年1月27日，來自法國斯特拉斯堡大學的Mei Li團隊在Nature Immunology雜志上發(fā)表了一篇題為TSLP promotes GATA3-expressing effector regulatory T cells via DC2 derived from transitional DCs的文章，他們 通過構建表皮角質形成細胞特異性過表達TSLP的小鼠模型，結合遺傳學工具、單細胞轉錄組測序和精細的功能實驗，首次揭示了一條全新的免疫調控軸：皮膚來源的TSLP，通過作用于一類由過渡型樹突狀細胞（tDC）分化而來的tDC2細胞，誘導其表達共刺激分子OX40L，進而驅動產生具有強大免疫抑制功能的GATA3+效應調節(jié)性T細胞（eTreg）。 這些發(fā)現(xiàn)闡明了TSLP在炎癥和癌癥中一種前所未有的致耐受性功能，為理解腫瘤免疫逃逸和慢性炎癥中的免疫抑制機制提供了全新視角，并指出了TSLP-tDC2-OX40L-eTreg軸作為潛在治療靶點的重要價值。

該 團隊 利用 經典的MC903小鼠模型 ， 即 局部涂抹MC903誘導表皮角質形成細胞過表達TSLP，從而模擬以Th2反應為主的皮膚炎癥 ， 發(fā)現(xiàn)在MC903處理的小鼠耳部引流淋巴結中，GATA3 + FOXP3 + 的eT reg 細胞數量顯著增加，而這種增加在TSLP受體基因（Crlf2）敲除的小鼠中完全消失 ， 直接證明了TSLP是誘導這群eTreg的必要條件。 然而，在樹突狀細胞（DC） 特異性敲除TSLP受體 的小鼠中， MC903既無法誘導eTreg，也無法誘導Th2細胞 ， 提示 TSLP必須通過作用于CD11c + 的DC，才能發(fā)揮其功能。

已知TSLP能誘導DC表達OX40L ， 而eTreg細胞高表達OX40（OX40L的受體）。 于是該團隊 構建 了 全身性及DC特異性敲除OX40L的小鼠，發(fā)現(xiàn)在OX40L缺失的小鼠中，eTreg的誘導被顯著削弱 ， 但 Th2細胞的誘導卻不受影響。由于失去了eTreg的抑制，這些小鼠的Th2反應和皮膚炎癥反而更加劇烈。這說明，OX40L是TSLP驅動eTreg通路上的一個必需且特異性的環(huán)節(jié)，而TSLP誘導Th2反應則走的是另一條不依賴OX40L的通路。

他們利用了攜帶OX40L報告基因（BFP）的小鼠。在MC903處理后 ， 結合流式分選和 scRNA-seq ， 鑒定出一個 獨特的細胞簇 ， 轉錄組特征介于漿細胞樣DC（pDC）和經典DC之間 ， 高表達一系列與免疫耐受和T reg 相互作用相關的基因，通過將這群細胞的轉錄組特征與已知的脾臟DC亞群數據庫進行比對，發(fā)現(xiàn)它與脾臟中的過渡型樹突狀細胞（tDC）最為相似 ， 提示這群介導耐受的DC可能來源于tDC ， 隨后借助于譜系追蹤技術證實該猜想。 從MC903處理的野生型小鼠引流淋巴結中，分選出Thy1 + tDC2和Thy1 - DC2，分別與Treg細胞或初始CD4 + T細胞共培養(yǎng)。 結果顯示 Thy1 + tDC2能夠非常有效地促進Treg細胞的擴增 ， 而 Thy1 - DC2則更擅長誘導初始T細胞分化為Th2細胞 。 這一發(fā)現(xiàn)解釋了 TSLP通過tDC2誘導eTreg（依賴OX40L），同時通過另一群Thy1- DC2誘導Th2（不依賴OX40L），兩條通路并行不悖。

接下來， 他們在兩種皮膚黑色素瘤小鼠模型（基因誘導的原發(fā)性黑色素瘤和移植瘤模型）中 證實 了上述 發(fā)現(xiàn)，并探索該通路與 人類臨床 的 相關性 。 通過對 人類皮膚癌（基底細胞癌BCC和鱗狀細胞癌SCC）的單細胞測序公共數據集 的分析，他們發(fā)現(xiàn) TSLP蛋白水平在BCC和SCC患者的腫瘤組織中顯著升高 ， 在腫瘤微環(huán)境的DCs中，鑒定出了與小鼠tDC對應的人類AXL + SIGLEC6 + DCs（即ASDCs），以及活化的LAMP3 hi CCR7 + DCs ， 對LAMP3 hi DCs進行亞群分析發(fā)現(xiàn) ， 其中一個亞群高度富集了小鼠tDC2的基因特征，包括高表達TNFSF4（OX40L）、TCF4、IL7R、CRLF2（TSLPR）等關鍵基因。這強有力地表明，在小鼠中發(fā)現(xiàn)的TSLP-tDC2-eTreg免疫抑制軸，在人類皮膚癌中很可能同樣存在并發(fā)揮作用。

綜上，這項工作首次明確了tDC2在TSLP驅動下的致耐受性功能，將其與傳統(tǒng)的促炎性DC亞群（如誘導Th2的DC）區(qū)分開來，在人類皮膚癌樣本中找到同源細胞和分子特征，極大提升了該發(fā)現(xiàn)的轉化醫(yī)學價值。這條軸為干預過度免疫抑制（如癌癥）或過度炎癥（如特應性皮炎）提供了新靶點 ， 例如在癌癥中，拮抗TSLP、清除或重編程tDC2、阻斷OX40L都可能成為解除免疫抑制、增強免疫治療效果的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02400-7

制版人： 十一

參考文獻

1. Cheru, N., Hafler, D. A. & Sumida, T. S. Regulatory T cells in peripheral tissue tolerance and diseases.Front. Immunol.14, 1154575 (2023).

2. Whibley, N., Tucci, A. & Powrie, F. Regulatory T cell adaptation in the intestine and skin.Nat. Immunol.20, 386–396 (2019).

3. Corren, J. & Ziegler, S. F. TSLP: from allergy to cancer.Nat. Immunol.20, 1603–1609 (2019).

4. Protti, M. P. & De Monte, L. Thymic stromal lymphopoietin and cancer: Th2-dependent and -independent mechanisms.Front. Immunol.11, 2088 (2020).

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