多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性常見的內(nèi)分泌疾病，全球患病率 約為 6%-20%，其主要特征包括月經(jīng) 稀發(fā) / 閉經(jīng) 、排卵障礙 及 代謝異常。PCOS患者常因無排卵性不孕和月經(jīng)紊亂 影響生育，同時增加子宮內(nèi)膜相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險 ，但目前尚 缺乏 有效方法 緩解或治療PCOS 相關(guān)的月經(jīng)周期紊亂問題 。

近日， 南京醫(yī)科大學(xué)李朝軍聯(lián)合南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院孫海翔與顏桂軍合作在 Life Metabolism 期刊 發(fā)表 題為Gestational progesterone restores menstrual cycle in PCOS patients via enhancing ovary estrogen production的研究論文， 該研究 通過臨床數(shù)據(jù)和動物實驗揭示， 在接受 輔助生殖技術(shù)（ART） 并成功分娩的PCOS患者中，產(chǎn)后月經(jīng)節(jié)律改善并不與具體ART流程相關(guān)；在動物與細胞實驗中， 孕期持續(xù)高水平的孕酮 可通過調(diào)控顆粒細胞 卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone， FSH ） 反應(yīng)性與類固醇生成程序， 促進PCOS患者月經(jīng)周期的恢復(fù)，并在產(chǎn)后改善子宮內(nèi)膜功能 ，為PCOS患者的治療提供了新的思路。

原文鏈接： https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag004

PCOS的 核心病理生理 涉及下丘腦-垂體-卵巢軸 （ hypothalamic-pituitary-ovarian axis ，HPOA） 節(jié)律失衡與卵巢局部類固醇生成異常： 患者常表現(xiàn)為促黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）比例異常，導(dǎo)致卵巢停滯于早期卵泡階段，無法正常排卵。同時，高雄激素水平抑制顆粒細胞功能，進一步加劇排卵障礙。妊娠期是女性內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生劇烈變化的時期，孕酮和雌激素水平顯著上升，以支持胎兒發(fā)育 ， 產(chǎn)后激素水平 則 迅速下降，可能引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的“重置” 。 這種孕期及產(chǎn)后發(fā)生的顯著激素變化促使 研究團隊假設(shè) ： 妊娠期激素波動，尤其是孕酮的持續(xù)高水平，可能對PCOS患者的月經(jīng)恢復(fù)產(chǎn)生積極影響。

研究團隊首先回顧性分析了186 例 通過 ART 成功分娩的PCOS患者 ，并 隨訪評估產(chǎn)后月經(jīng)節(jié)律 。結(jié)果顯示在132 例 月經(jīng)不規(guī)律的患者中，80 例（60.60%） 患者產(chǎn)后月經(jīng)周期得到改善，其中67 例 患者恢復(fù) 至規(guī)律月經(jīng) ，13 例患者 部分改善（Figure 1）。 統(tǒng)計學(xué)分析 顯示 這種改善與患者的年齡、不孕年限、 治療時長、 體重指數(shù)（BMI） 、 基線性激素水平或基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量 均 無關(guān)， 表明 產(chǎn)后 改善可能源于妊娠本身的內(nèi)分泌變化， 而非ART干預(yù)所致 。 這一發(fā)現(xiàn)提示妊娠期孕酮的升高可能是關(guān)鍵因素。

Figure 1. Improvement of Menstrual Cycle Conditions in PCOS Patients Following ART-Conceived Pregnancy.

為了驗證 妊娠期 孕酮的作用，研究團隊 用 芳香化酶抑制劑來曲唑（letrozole ，Let ） 構(gòu)建了PCOS樣小鼠模型。 PCOS樣 小鼠 模型 表現(xiàn)出高雄激素、LH升高、 發(fā) 情周期紊亂等典型 的 PCOS特征。隨后，小鼠 模型 接受為期3周的孕酮治療 以 模擬妊娠期 持續(xù)高 孕酮水平 暴露 ，結(jié)果顯示孕酮 處理后小鼠的 發(fā) 情周期 得到顯著改善 ， 并伴隨卵巢重量/指數(shù)下降、 睪酮 與LH水平回歸 。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)， 孕酮治療導(dǎo)致大型卵泡減少，子宮內(nèi)膜厚度降低，同時葡萄糖耐量得到改善。這些結(jié)果表明，孕酮不僅能復(fù)位卵巢功能，還可能通過代謝調(diào)節(jié)增強整體生殖健康。

機制上， 顆粒細胞在卵泡發(fā)育中至關(guān)重要，能將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素 ， 而雌激素在卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜生長過程中起著重要作用 。 研究 團隊發(fā)現(xiàn)， 孕酮 處理可 誘導(dǎo)竇卵泡中顆粒細胞的凋亡 ，從而清除 長期 停滯的大型卵泡，為后續(xù)卵泡 的選擇和 發(fā)育 創(chuàng)造條件 （Figure 3） 。 與此同時，孕酮還影響子宮內(nèi)膜對激素波動的響應(yīng)，使其在周期低激素階段出現(xiàn)可逆性變薄，提示內(nèi)膜周期性重建可能參與產(chǎn)后月經(jīng)節(jié)律恢復(fù)。

分子層面，孕酮通過其核轉(zhuǎn)錄因子孕酮受體（PR）間接調(diào)控卵泡刺激素受體（FSHR）的表達。 在 KGN顆粒樣細胞系 中 證實，孕酮以劑量依賴方式 升高 GATA結(jié)合蛋白2（GATA2） 的mRNA 水平而 降低FSHR的mRNA和蛋白水平。熒光素酶報告實驗進一步驗證了GATA2在FSHR調(diào)控中的關(guān)鍵作用 ，這表明， 孕酮通過上調(diào) 顆粒細胞中 轉(zhuǎn)錄因子 GATA2的水平進而抑制FSHR的轉(zhuǎn)錄 ， 降低 了 顆粒細胞活性。

值得注意的是 孕酮預(yù)處理顯示出“轉(zhuǎn)錄記憶”效應(yīng)。在KGN細胞和原代顆粒細胞中， 長期 孕酮暴露后 再給予 FSH刺激，能顯著上調(diào)類固醇生成 通路關(guān)鍵 基因（如 StAR 、 CYP11a1 、 HSD3B1 、 CYP19a1 ）的表達，增強雌激素合成能力 ，提示 孕酮不僅短期抑制卵巢功能，還能長期提升顆粒細胞對FSH的敏感性。類似結(jié)果在PCOS患者原代細胞中得到重復(fù)，支持了機制的臨床相關(guān)性。這種 妊娠期抑制卵泡發(fā)育，產(chǎn)后增強內(nèi)分泌功能 的雙相作用 為月經(jīng)周期恢復(fù)提供了基礎(chǔ)。

本研究系統(tǒng)闡述了妊娠期孕酮在PCOS月經(jīng)恢復(fù)中的雙重角色： 其一， 孕酮在妊娠期 通過GATA2-FSHR軸抑制顆粒細胞活性 并誘導(dǎo)停滯大 型 卵泡 的 清除 ， 實現(xiàn)“卵巢重置”； 其二， 孕酮撤除后顆粒細胞 增強FSH響應(yīng)，促進雌激素生 成 與內(nèi)膜周期性重建，最終更容易恢復(fù)規(guī)律性周期 。這不僅解釋了臨床觀察到的產(chǎn)后改善現(xiàn)象，還為開發(fā)模擬妊娠激素環(huán)境的療法提供了依據(jù)。目前，PCOS的月經(jīng)管理主要依賴激素療法，但長期效果有限 ， 本研究 表明 ，針對性地使用孕酮或類似物， 模擬妊娠內(nèi)分泌環(huán)境的“復(fù)位療法” ， 可能為非妊娠期PCOS患者提供新策略。

原文鏈接： https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loag004/8455742

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