近日，深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）/國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心鞠斌研究員、張政教授、南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄢仁鴻副教授等團(tuán)隊(duì)合作在新冠病毒感染增強(qiáng)型抗體方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以

新冠病毒通過(guò)其表面的刺突蛋白入侵宿主細(xì)胞。人體感染新冠病毒后，會(huì)產(chǎn)生針對(duì)刺突蛋白不同結(jié)構(gòu)域的中和與非中和抗體。其中，一部分靶向刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域（NTD）的抗體被發(fā)現(xiàn)能以不依賴于抗體Fc的方式增強(qiáng)病毒對(duì)細(xì)胞的感染，這類(lèi)抗體被稱(chēng)為靶向NTD的感染增強(qiáng)型抗體（NIEAs）。早期研究在新冠病毒原始株感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了此類(lèi)抗體，但隨著病毒快速進(jìn)化，尤其是NTD區(qū)域出現(xiàn)大量突變，新的突變株是否仍會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生此類(lèi)抗體，其特性是否改變，都有待進(jìn)一步研究。

本研究從一名初次感染新冠Delta突變株的康復(fù)者（此前未曾接種過(guò)新冠疫苗）體內(nèi)，成功分離出一株靶向NTD的感染增強(qiáng)型單克隆抗體，命名為ConD-854。研究發(fā)現(xiàn)該抗體對(duì)包括Delta在內(nèi)的大多數(shù)Omicron之前突變株具有明確的感染增強(qiáng)活性，但對(duì)Omicron及之后的突變株無(wú)效。本研究通過(guò)系列生化實(shí)驗(yàn)揭示ConD-854抗體的感染增強(qiáng)能力依賴其與刺突蛋白的雙價(jià)結(jié)合，增強(qiáng)刺突蛋白與宿主受體ACE2的結(jié)合。隨后利用高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，解析了ConD-854抗體與病毒刺突蛋白NTD區(qū)域形成的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，并與先前報(bào)道的原始毒株所誘導(dǎo)的NIEAs進(jìn)行了細(xì)致比較。結(jié)構(gòu)分析揭示了一種新的NIEAs結(jié)合模式：ConD-854與原始毒株誘導(dǎo)的NIEAs雖識(shí)別相同的NTD區(qū)域（均包含Loop211-215表位），但二者的結(jié)合構(gòu)象存在顯著差異。ConD-854抗體輕重鏈的質(zhì)心連線方向，相對(duì)于已知的NIEAs，呈現(xiàn)出近乎垂直的獨(dú)特取向。這表明Delta突變株感染依然能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向相似表位的NIEAs，其N(xiāo)TD上的突變并未影響這一過(guò)程，但抗體結(jié)合的結(jié)構(gòu)模式可以完全不同。

本研究明確了Delta突變株感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生NIEAs，并揭示了靶向NTD的感染增強(qiáng)型抗體與病毒刺突蛋白結(jié)合的全新結(jié)構(gòu)模式，豐富了對(duì)該類(lèi)增強(qiáng)抗體作用機(jī)制多樣性的認(rèn)識(shí)。該研究還提示，在開(kāi)發(fā)廣譜冠狀病毒疫苗時(shí)，不僅需要聚焦于激發(fā)有效的中和抗體，還須考慮某些表位可能誘導(dǎo)此類(lèi)感染增強(qiáng)潛能抗體的可能。這為設(shè)計(jì)更安全、高效的疫苗提供了重要的理論依據(jù)。

深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）/國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心鞠斌研究員、張政教授、南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄢仁鴻副教授為本文共同通訊作者，深圳市第三人民醫(yī)院博士后李文婷（已出站）、專(zhuān)職科研人員劉聰聰、清華大學(xué)博士生李雅寧（已畢業(yè)）、西南醫(yī)科大學(xué)碩士生桂琪（已畢業(yè)）為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013828

本文編輯：Chem LT