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為何這例NF1-PN患兒值得關(guān)注？

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其中30%～60%的NF1患者出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。NF1-PN通常在患兒出生時(shí)或出生后不久即可出現(xiàn)，兒童期及青春期生長(zhǎng)最快[1]。目前，外科手術(shù)仍是主要的治療手段，但由于PN沿神經(jīng)束彌漫性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，形態(tài)不規(guī)則且缺乏包膜，手術(shù)常難以完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[2-3]。

近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，NF1-PN患者診療模式迎來巨大改變。司美替尼作為全球首個(gè)絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）抑制劑，于2023年5月在中國(guó)獲批。最新的專家共識(shí)[1]明確推薦，司美替尼可作為≥3歲、伴有癥狀且無法手術(shù)的NF1-PN兒童患者的首選靶向治療（證據(jù)級(jí)別A，推薦等級(jí)強(qiáng)）。本期將結(jié)合一例NF1-PN患兒的診療過程，探討司美替尼在實(shí)現(xiàn)“縮小瘤體”中的作用，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

注：本文章案例及照片應(yīng)用均已取得患兒家屬同意。

病例報(bào)告

▎現(xiàn)病史：患兒男，8歲。2021年因“臍部包塊1周在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腹部多發(fā)占位，隨后來我院就診。接診后給予完善相關(guān)檢查后行穿刺活檢考慮神經(jīng)纖維瘤，由于腫瘤大、邊界不清、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高及腫瘤的生物學(xué)特殊性，建議上級(jí)醫(yī)院就診。2022年10月因腫瘤持續(xù)性增長(zhǎng)，壓迫臟器，出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛、腸梗阻癥狀開始接受某MEK抑制劑（臨床試驗(yàn)用藥）治療至2024年3月，治療初期患兒腹腔內(nèi)靶腫瘤體積從基線體積317.59cm3逐漸縮小至最小體積252.97cm3，隨后又逐漸增長(zhǎng)至311.65cm3。2024年8月于我院再次評(píng)估，改用司美替尼靶向藥物治療，并隨訪至今。

▎體格檢查：皮膚散在多發(fā)咖啡牛奶斑（＞10處），腹股溝及腋窩雀斑，腰臀部有4×5cm色素沉著區(qū)，表面凹凸不平、質(zhì)軟、邊界不清。腹部平坦，無腹壁靜脈曲張。中下腹部及盆腔腹肌緊張，如板狀，中下腹部及盆腔觸及11×8×6cm腫物，質(zhì)地硬、邊界不清、活動(dòng)度差，肝脾未觸及。腸鳴音無亢進(jìn)，無氣過水聲，約4次/分。

▎家族史：母親患有神經(jīng)纖維瘤病。

▎輔助檢查：2021-10-20 我院腹部超聲：腹盆腔探及11.9×8.2×5.2cm混雜回聲包塊，邊界不清，腰臀部色素沉著區(qū)皮下層散布多個(gè)大小不等低回聲包塊。腸系膜淋巴結(jié)多發(fā)性腫大。

2021-10-28 頭頸胸+全腹+盆腔強(qiáng)化CT：1.頭頸胸CT平掃未見明顯異常2.腹盆腔及腹膜后多發(fā)混雜密度團(tuán)塊狀影。

穿刺活檢示：增生的纖維組織及肌肉組織，局灶區(qū)域見梭形細(xì)胞增生，不除外神經(jīng)源性腫瘤；免疫組化結(jié)果示β-Catenin（-），S100（+），Ki-67（+，1%），SMA（-），Desmin（-），CD34（+），EMA（-），NF（個(gè)別+）。結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫組化結(jié)果及臨床病理溝通傾向神經(jīng)纖維瘤。

▎用藥及腫瘤體積變化

2022年8月基線評(píng)估時(shí)，腫瘤體積為317.59cm3，患兒于2022年10月開始接受某MEK抑制劑（臨床試驗(yàn)用藥）治療。至2022年12月，腫瘤體積降至252.97 cm3。隨后，腫瘤體積出現(xiàn)回升：2023年4月為291.86 cm3，2023年8月為293.68 cm3，2023年11月小幅降至282.21 cm3。至2024年3月，腫瘤體積進(jìn)一步回升至311.65 cm3，已接近基線水平（表1）。

表1 2022年8月~2024年3月期間使用某MEK抑制劑（臨床試驗(yàn)用藥）腫瘤體積大小變化

2024年8月，患兒的治療方案調(diào)整為司美替尼。換用司美替尼治療9個(gè)月后（2025年5月），靶腫瘤體積降至258.302 cm3，整體較換用司美替尼前（2024年3月：311.65 cm3）縮小約17%（圖1），且后續(xù)繼續(xù)用藥至2025年10月，腫瘤體積維持在257.727 cm3。這表明，即便前期治療后瘤體已接近基線水平，換用司美替尼后仍表現(xiàn)出良好的縮瘤效果，且腫瘤體積在后續(xù)隨訪中保持穩(wěn)定。

圖2 靶向用藥后，靶腫瘤體積變化

在使用司美替尼治療期間，監(jiān)測(cè)靶腫瘤整體體積的同時(shí)，也特別關(guān)注了腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化。2025年5月靶囊內(nèi)壞死區(qū)域體積為33.309cm3，2025年10月為37.201cm3，單個(gè)靶區(qū)域內(nèi)部壞死區(qū)域增加11.68%（圖3）。

圖3 司美替尼靶向藥物治療后9個(gè)月、14個(gè)月靶腫瘤3D體積變化（左上及右上）及盆腔靶腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化（左下及右下）

病例討論

NF1-PN是一種進(jìn)展性疾病，有數(shù)據(jù)顯示，PN體積每年中位增長(zhǎng)率可達(dá)15.9%，3~5歲兒童的年生長(zhǎng)速度甚至能達(dá)到35.1%，且臨床中幾乎無腫瘤自發(fā)性消退的情況[4]。PN可累及全身多系統(tǒng)多器官，其臨床危害與生長(zhǎng)部位和體積密切相關(guān)。本病例中，患兒于4歲偶然發(fā)現(xiàn)腹盆腔多發(fā)占位，正屬于該腫瘤生長(zhǎng)最迅速的年齡段?；純焊古枨涣鲶w自2021年確診后逐漸增大，壓迫腹腔臟器引起疼痛及功能障礙。

在治療應(yīng)答方面，該患兒初期使用某MEK抑制劑（臨床試驗(yàn)用藥）治療初期，腫瘤體積在前5個(gè)周期內(nèi)有所縮小，但自第9個(gè)周期起出現(xiàn)增大，并在后續(xù)評(píng)估中恢復(fù)至接近基線水平。2024年8月?lián)Q用司美替尼后，仍然顯示良好的縮瘤效果：至2025年5月，靶腫瘤體積較換藥前基線縮小17%，且2025年5月至10月間盆腔靶腫瘤內(nèi)部囊性壞死區(qū)域增加11.68%。這一“體積縮減伴內(nèi)部壞死增加”的影像學(xué)改變，提示司美替尼靶向藥物在阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)異?；钴S的MAPK信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞增殖被抑制，同時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞死亡程序，正是藥物“擊中靶點(diǎn)”導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞凋亡的直觀形態(tài)學(xué)證據(jù)。

本病例所觀察到的療效與司美替尼已有的臨床研究證據(jù)相吻合。中國(guó)近期一項(xiàng)近4年的長(zhǎng)期隨訪研究[5]中，采用司美替尼（25mg/m2，每日兩次，28天為1個(gè)周期）治療伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN患者（平均年齡11歲），隨訪周期44個(gè)周期 ，患者客觀緩解率（ORR）達(dá)81.3%，與基線相比，所有患者的目標(biāo)PN體積平均減少42.3%。安全性方面，所有治療相關(guān)不良事件均為1~2級(jí)。

另一項(xiàng)來自韓國(guó)開放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)[6]也為司美替尼的療效提供了佐證。該研究共納入30例無法手術(shù)、伴有癥狀的NF1-PN患兒，中位年齡8.5歲，經(jīng)司美替尼（25mg/m2，每日兩次，28天為1個(gè)周期）治療21個(gè)周期后，患兒的部分緩解率高達(dá)96.7%。影像學(xué)評(píng)估顯示，所有患兒的目標(biāo)PN體積均呈持續(xù)縮小趨勢(shì)，中位體積減少39.1%。安全性上，所有不良事件均為1~2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥支持治療后均可緩解，未導(dǎo)致治療中斷。

本病例中，患兒換用司美替尼后仍能實(shí)現(xiàn)腫瘤體積縮小并伴瘤內(nèi)壞死增加，這一反應(yīng)與其在臨床研究中表現(xiàn)出的縮瘤作用相符，進(jìn)一步支持了司美替尼作為伴有癥狀、不可手術(shù)的NF1-PN患兒治療選擇的重要地位。

專家述評(píng)

郝希偉教授

本病例報(bào)告通過一例NF1-PN患兒的診療經(jīng)過，展示了司美替尼在實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小方面的明確療效。患兒換用司美替尼后，瘤體體積獲得穩(wěn)定縮小，并出現(xiàn)內(nèi)部壞死區(qū)域增加的特征性影像學(xué)改變。

這一治療反應(yīng)與司美替尼的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)高度契合。其療效與安全性已在多項(xiàng)研究中得到系統(tǒng)驗(yàn)證，形成了高級(jí)別的臨床證據(jù)支持，為伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN患兒提供了經(jīng)過充分確認(rèn)的治療選擇。

本病例同時(shí)提示，基于連續(xù)、客觀的影像學(xué)評(píng)估進(jìn)行個(gè)體化治療調(diào)整具有重要意義。當(dāng)患兒對(duì)前期治療方案反應(yīng)不足時(shí)，及時(shí)轉(zhuǎn)換靶向藥物，可爭(zhēng)取更優(yōu)的治療結(jié)局，這為臨床提供了實(shí)踐參考。

專家簡(jiǎn)介

郝希偉教授

青島大學(xué)附屬醫(yī)院小兒外科主任

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)肝膽學(xué)組委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)副主任委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)肝膽學(xué)組組長(zhǎng)

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)小兒外科分會(huì)副主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)小兒微創(chuàng)腔鏡副主任委員

• 青島市醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)會(huì)副主任委員

• 美國(guó)達(dá)芬奇機(jī)器人微創(chuàng)中心高級(jí)顧問

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第一屆兒童腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病專家委員會(huì)委員

• 青島大學(xué)附屬醫(yī)院優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、優(yōu)秀醫(yī)生及“十佳青年”、 國(guó)家十二五科技支撐計(jì)劃課題組主要成員、4項(xiàng)國(guó)家自然基金課題組主要成員、國(guó)家核心期刊《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志》審稿專家，參編《小兒腫瘤外科學(xué)》及《小兒肝膽外科學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社出版），榮獲山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)及青島市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，發(fā)表包括SCI收錄、中華系列等高水平論著在內(nèi)的文章數(shù)十篇。

專家簡(jiǎn)介

朱榮坤教授

青島大學(xué)附屬醫(yī)院

• 碩士，郝希偉教授微創(chuàng)手術(shù)團(tuán)隊(duì)

• 擅長(zhǎng)小兒精準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)、急、危重癥的搶救及診療。涵蓋小兒泌尿：腎盂積水、膀胱輸尿管反流、重復(fù)腎、輸尿管末端囊腫、鞘膜積液、隱睪、精索靜脈曲張、包皮等微創(chuàng)手術(shù)治療；小兒普外：腹股溝斜疝、闌尾炎、腸梗阻、美克爾憩室、卵巢腫瘤等微創(chuàng)手術(shù)治療；以及其他多專業(yè)精準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)。

• 山東省小兒外科肝膽學(xué)組委員兼秘書

• 山東省青年醫(yī)務(wù)工作者協(xié)會(huì)委員

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2025,105(05)：331-345.

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[3]袁志青,楊填,陳濤,等. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病研究和診治進(jìn)展[J]. 腫瘤,2023,43(9):756-762.

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[5]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

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