前言1

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤。其中，激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子2（HER2）陰性亞型約占所有乳腺癌病例的70%，是臨床診治的重點。目前，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）已成為該亞型晚期患者的標準治療方案，雖顯著改善患者生存結(jié)局，但隨著其廣泛應用，耐藥人群也日益增多。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）通路的異常激活作為引起CDK4/6i耐藥的關(guān)鍵機制之一，與不良預后相關(guān)，可作為HR+/HER2-乳腺癌精準診療的重要研究靶點。

近期，《Translational Breast Cancer Research》發(fā)表了一篇綜述，系統(tǒng)闡述了HR+晚期乳腺癌診療領(lǐng)域的最新進展。該綜述凝練自國內(nèi)腫瘤內(nèi)科與病理學權(quán)威專家專題圓桌討論的成果，聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌診療新格局，圍繞PI3K/AKT/PTEN信號通路的關(guān)鍵作用、相關(guān)基因檢測臨床實施、AKT抑制劑治療定位及CDK4/6i進展后的治療策略等核心議題展開深入研討。本文擬對該綜述提煉的專家共識與核心觀點進行系統(tǒng)梳理與解讀。

HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療耐藥后的多元治療選擇1

PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PI3K/AKT/PTEN信號通路基因突變較為常見，總體發(fā)生率約50%。其中，PIK3CA是最常見的突變基因，中國乳腺癌人群突變率為32%~50%；AKT1基因突變率約為6.4%。此外，PTEN缺失也是該通路中重要的異常事件，其表達缺失會導致患者無病生存期（DFS）和總生存期（OS）顯著縮短，并且是PI3K抑制劑獲得性耐藥的機制之一。

PI3K/AKT/PTEN信號通路的過度激活會促進細胞增殖、代謝及存活。既往研究已證實，HR+/HER2-乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN信號通路激活與ET及CDK4/6i耐藥相關(guān)。具體而言，該通路激活會導致磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）表達增加，并上調(diào)細胞周期蛋白D1（cyclin D1）和CDK4的表達水平，進而引發(fā)CDK4/6耐藥（圖1）。因此，抑制PI3K/AKT/PTEN信號通路的不同位點，可阻斷該通路激活（圖2）。

圖1 PI3K/AKT/PTEN信號通路激活導致ET和CDK4/6i耐藥1

圖2 抑制PI3K/AKT/PTEN信號通路不同位點可抑制該信號通路的激活1

目前，針對PI3K/AKT/PTEN信號通路關(guān)鍵位點的靶向抑制劑已逐步進入臨床應用或正在積極研發(fā)階段，主要包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，凸顯了該信號通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的重要意義，且相關(guān)臨床研究為HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

• PI3K抑制劑：以伊那利塞為代表。Ⅲ期INAVO120研究表明，針對輔助ET期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)進展的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞聯(lián)合治療能顯著降低疾病進展或死亡風險，但血小板減少、高血糖等不良事件（AE）發(fā)生率相對較高。

• AKT抑制劑：主要代表藥物為卡匹色替。Ⅲ期CAPItello-291研究證實，在AI治療期間出現(xiàn)疾病進展，或在輔助AI治療期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)出現(xiàn)進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療較安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著延長PI3K/AKT/PTEN通路基因改變患者的mPFS，且可延長后續(xù)治療獲益時間（PFS2）及首次化療延遲時間。安全性方面，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療下常見AE為腹瀉、皮疹，高血糖發(fā)生率低于其他同類抑制劑，整體安全性可控可管理。

• mTOR 抑制劑：主要以依維莫司為代表藥物。Ⅲ期BOLERO-2研究證實，對于既往ET進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合治療可顯著延長mPFS。但該藥物在CDK4/6i治療進展人群中療效一般，臨床常見口腔炎及高血糖等不良事件。

其他相關(guān)治療選擇

除PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑外，HR+/HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6i耐藥后的治療還包括 CDK4/6i跨線治療、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）等。

• CDK4/6i跨線治療：僅Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，更換瑞波西利聯(lián)合ET可改善PFS，但PIK3CA突變亞組并未顯示獲益；Ⅲ期postMONARCH研究中，阿貝西利聯(lián)合治療下mPFS絕對獲益僅0.7個月（6.0個月 vs 5.3個月，HR=0.73，P=0.02）。

• 口服SERDs：elacestrant已顯示出一定療效并獲美國FDA批準上市，但部分藥物的Ⅱ期研究未達預期。

• ADC藥物：T-DXd在DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06 研究中，對CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2-低表達患者顯示出顯著的PFS和OS獲益。此外，SG、Dato-DXd及SKB264（MK-2870）也在相關(guān)研究中展現(xiàn)出一定療效，為內(nèi)分泌難治性患者提供了新選擇。

中國專家關(guān)于PI3K/AKT/PTEN信號通路相關(guān)的共識與建議1

關(guān)于靶向PI3K/AKT/PTEN信號通路治療價值的共識

專家一致認可PI3K/AKT/PTEN信號通路在HR+晚期乳腺癌治療中的核心價值。該通路激活與ET和CDK4/6i耐藥直接相關(guān)，通路基因改變是患者不良預后的獨立危險因素，針對該通路關(guān)鍵分子的靶向治療是克服耐藥的重要方向。

基因檢測的時機與樣本選擇

• 檢測時機：專家建議PI3K/AKT/PTEN通路基因檢測越早越好，國際指南推薦首次診斷轉(zhuǎn)移時檢測，結(jié)合臨床實際，可在二線治療啟動前或一線治療疑似進展時進行（圖3）。

圖3 PI3K/AKT/PTEN信號通路基因檢測策略1

• 樣本選擇：優(yōu)先選擇原發(fā)灶或非骨轉(zhuǎn)移灶樣本，骨活檢樣本因處理方式會降低核酸質(zhì)量，影響檢測準確性。此外，應首選最新活檢組織，若無可行活檢，可使用原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的存檔腫瘤組織；組織活檢不可行時，循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）可作為無創(chuàng)替代方案。

• 檢測方法：下一代測序（NGS）因高通量、可同時檢測多種異常及成本效益優(yōu)勢被廣泛認可，可全面覆蓋相關(guān)突變；PCR可作為補充方法，但目前國內(nèi)PIK3CA PCR試劑盒尚未覆蓋所有突變位點，且無AKT1突變的PCR檢測試劑盒，仍需進一步研發(fā)驗證。

不同治療方案的排序選擇

AKT抑制劑：多數(shù)專家認可Ⅲ期CAPItello-291研究的陽性結(jié)果，該研究納入了大量CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結(jié)合其臨床療效、可控的安全性及患者生活質(zhì)量改善，卡匹色替聯(lián)合氟維司群治療方案在既往接受過CDK4/6抑制劑治療且存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的HR+晚期乳腺癌患者中，展現(xiàn)出良好的獲益-風險比。基于精準醫(yī)療原則，在臨床實踐中，對于既往接受過CDK4/6抑制劑治療且伴有PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，應優(yōu)先將卡匹色替等AKT抑制劑作為二線治療方案。

其他治療方案的排序

• 對于輔助ET期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)快速進展的PIK3CA突變患者，INAVO120研究證實的伊那利塞聯(lián)合方案可作為優(yōu)先治療選擇，但需關(guān)注血液毒性、高血糖、口腔炎等AE。

• 對于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，CAPItello-291研究確立了卡匹色替聯(lián)合氟維司群二線標準治療方案的地位。若無通路基因改變，可選擇CDK4/6i跨線治療，其優(yōu)勢在于可及性高且無需基因檢測，但需注意整體獲益有限。

• 對于無法從ET中獲益的患者（如一線ET治療≤6個月進展、二線ET治療失?。?，若為HER2低表達（包括低表達和超低表達），基于DESTINY-Breast06研究結(jié)果，T-DXd應作為首選方案。

總結(jié)

HR+/HER2-乳腺癌已逐步進入精準診療時代。靶向PI3K/AKT/PTEN信號通路關(guān)鍵分子在HR+/HER2-晚期乳腺癌精準治療中展現(xiàn)出廣闊前景。PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑不僅有望為輔助內(nèi)分泌治療后快速進展的患者提供新的一線治療選擇，更有望突破CDK4/6i 治療后的臨床困境。未來，隨著精準檢測技術(shù)的普及和成本降低，以及更多靶向藥物的研發(fā)，HR+/HER2-晚期乳腺癌的精準診療將迎來更大突破。

參考文獻：

1.Gong C, et al. Precision diagnosis and treatment of PI3K/AKT/PTEN signaling pathway in HR-positive advanced breast cancer: perspectives from Chinese experts. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 2;6:36.

審批編號：CN-178870

有效期至：2027-02-11

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撰寫：Ninian

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