舊夢 | 撰文

“一個藥物真正的價值，不在于它是否解決了當(dāng)下的熱點，而在于它上市以后，能被人類使用多久？”

君圣泰醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼CEO劉利平博士拋出了這樣一個看似樸素卻極具穿透力的問題。她列舉了兩個名字：阿司匹林，人類使用歷史超過100年；二甲雙胍，批準用藥歷史即將達到70年。這兩款藥物穿越了無數(shù)個技術(shù)風(fēng)口與資本周期，見證了眾多所謂“重磅炸彈”的隕落，至今仍是人類健康的基石。

“我們不希望做像煙花一樣的東西，只是短暫的絢爛。我們希望做更有生命力的產(chǎn)品，能用上50年、100年?！?/strong>

這就是劉利平眼中君圣泰醫(yī)藥的“長期主義”——當(dāng)大多數(shù)人都在關(guān)注“如何更快上市”或“講什么樣的估值故事”時，她把時間拉長到了“長河”的維度。她認為，當(dāng)你把視線放在這個維度去思考問題時，就“不會覺得孤獨”。

這種篤定背后，是因為這些藥品算得清“經(jīng)濟賬”，也托得起“產(chǎn)業(yè)鏈”。

一方面，在漫長的歲月中，它們以極高的費效比，將疾病阻斷在早期，為醫(yī)保基金筑起了一道屏障，規(guī)避了后面指數(shù)級上升的并發(fā)癥治療費用，實實在在減輕了社會醫(yī)療負擔(dān)。而另一邊，圍繞其衍生出的一個從上游生產(chǎn)、精細化工到下游制劑制造、以及流通的龐大且穩(wěn)定的產(chǎn)業(yè)集群，能夠扎根于實體經(jīng)濟土壤、帶動上下游共榮。這些實實在在減輕社會醫(yī)療負擔(dān)、為社會創(chuàng)造價值的藥物，才具備穿越周期的真實重量。

在過去十五年的中國創(chuàng)新藥浪潮中，行業(yè)似乎習(xí)慣了一種特定的“熱點敘事”：MNC牽頭的一個靶點火了，然后一眾追隨者涌入，用中國的“速度”和“效率”去復(fù)制最快的路徑，擠進最熱的風(fēng)口。

從PD-1的百團大戰(zhàn)，到新冠疫苗的競速，再到如今GLP-1與ADC的狂歡，聚光燈總是照向最喧囂的地方。但最后真正能有實際轉(zhuǎn)化的少，更多時候大量資源投入僅僅催生出湮沒在分母中的一個數(shù)字。

然而，君圣泰醫(yī)藥從2011年起便選擇了一條“少有人走的路”。

它不講“Me-too”的故事，也不碰熱門的靶點，而是轉(zhuǎn)身向后，從中國古老的天然產(chǎn)物中尋找智慧，試圖用現(xiàn)代科學(xué)的嚴謹邏輯，去攻克最復(fù)雜的代謝性慢病。

就在近期，君圣泰醫(yī)藥核心產(chǎn)品HTD1801在與全球糖尿病領(lǐng)域“藥王”達格列凈（Dapagliflozin）的頭對頭III期臨床試驗中取得積極結(jié)果，在天然藥物很難在國際化舞臺上證明自己的時代敘事之下，君圣泰醫(yī)藥用實打?qū)嵉呐R床數(shù)據(jù)讓行業(yè)重新審視起了這家“孤獨”的攀登者。

那么，在過去長達15年的時間里，是什么支撐著劉利平博士和她的團隊走過“無人區(qū)”？在GLP-1統(tǒng)治的時代，中國源頭創(chuàng)新藥究竟該如何定義自己的生態(tài)位？這是本文試圖探尋的答案。

緣起：書架頂端的醫(yī)書

故事的起點，源于劉利平對“矛盾”的觀察。

出生于醫(yī)學(xué)世家，劉利平的成長環(huán)境充滿著中西醫(yī)的碰撞。她的父親是一位堅定的心腦血管專家，作為西醫(yī)，視循證醫(yī)學(xué)為圭臬，認為中醫(yī)是“經(jīng)驗科學(xué)”；而她的曾祖父則是一位老中醫(yī)。在家里，那本厚重的《本草綱目》被擺在書架的最頂端，俯瞰著下方排列整齊的西醫(yī)典籍。

“我父親不太相信中醫(yī)，他覺得那是玄學(xué)” ，劉利平回憶道。作為化學(xué)專業(yè)出身的科學(xué)家，她相信數(shù)據(jù)，相信實驗，但也對天然產(chǎn)物的潛力保持著好奇——畢竟，實驗科學(xué)講究的是拋棄成見，用數(shù)據(jù)說話。

而真正的觸動來自于生活。

劉利平的公公是一位典型的代謝共病患者，糖尿病、高血壓、高血脂共存。每次吃藥，老人都要拿出一個一次性紙杯，里面裝滿了五顏六色的藥片，仰頭一口吞下。

“一人多病，為什么不能一藥多效？”這個樸素的疑問，成為了君圣泰的起點。

劉利平將目光投向了那些經(jīng)過時間驗證的天然結(jié)構(gòu)。

她篩選出了小檗堿（黃連素）——二十多年前由蔣建東院士團隊在《Nature Medicine》（影響因子50+）上發(fā)表了其獨特的降脂機制、并被寧光院士通過大量研究證實其降糖潛力的“神奇分子”；以及熊去氧膽酸（UDCA）——源自熊膽，對肝膽有著獨特的保護作用，是一款已經(jīng)在美國、歐盟等多個國家和地區(qū)上市、有著近40年用藥歷史的天然小分子。

劉利平?jīng)]有像做保健品那樣，止步與天然分子的簡單混合。她拋棄了傳統(tǒng)意義的復(fù)方概念，用化學(xué)家的思維，通過離子鍵重構(gòu)的方式，將小檗堿帶正電的季銨結(jié)構(gòu)與UDCA帶負電的羧酸根穩(wěn)定配對，形成一種單一的、可控的、結(jié)構(gòu)明確的新分子實體（New Molecular Entity）——HTD1801。

這種重構(gòu)徹底改變了兩者在體內(nèi)的“命運”，使整體分子呈現(xiàn)出遠超單獨使用時的藥動學(xué)和藥效學(xué)特性：熊去氧膽酸的親脂性如同一個“助推器”，顯著提高了小檗堿的穿膜效率，大幅提升了藥物的吸收與暴露量；而在藥效層面，小檗堿與UDCA形成了完美的互補，二者在能量代謝與慢性炎癥的復(fù)雜交叉通路中產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)性的協(xié)同效應(yīng)。

更重要的是，這種確定的離子鹽形式，讓這種復(fù)雜的協(xié)同作用變成了一種可預(yù)測、可重復(fù)、可被現(xiàn)代臨床試驗驗證的標(biāo)準藥物，從而徹底告別了傳統(tǒng)藥材中因產(chǎn)地、配比不同而帶來的療效不確定性。

這種從源頭開始的重構(gòu)，對于產(chǎn)業(yè)落地的意義同樣深遠。

HTD1801的產(chǎn)業(yè)鏈源頭深植于中國的泥土之中。它的商業(yè)化爆發(fā)，將直接傳導(dǎo)至上游——比如西南地區(qū)的黃柏種植（小檗堿）產(chǎn)業(yè)，以及國內(nèi)日益成熟的合成生物學(xué)（熊去氧膽酸）產(chǎn)業(yè)。

這種“一款藥帶動一條鏈”的實業(yè)根基，比單純的PPT融資故事要厚重得多。

然而，雖然小檗堿和熊去氧膽酸都是經(jīng)過長期療效驗證的產(chǎn)品，但是HTD1801作為一款基于天然產(chǎn)物改造的新分子，同樣要去走一條艱苦但必需的臨床驗證道路。

破局：當(dāng)中藥現(xiàn)代化遇上臨床數(shù)據(jù)

“當(dāng)我們把晶體結(jié)構(gòu)解析出來，去做臨床前研究時，第一反應(yīng)是：哇，這個藥怎么會這么powerful（強大）？”在第一次看到HTD1801的數(shù)據(jù)時，劉利平眼里閃著光，“它不僅降糖、降脂，還能抗炎、保肝。這是一種1+1>2的化學(xué)反應(yīng)，是協(xié)同放大的信號?！?/strong>

然而，將“中國智慧”推向世界，最大的障礙不是療效，而是需要一套全體制藥行業(yè)人士共通的“語言”。

“在海外，天然產(chǎn)物往往被歸類為膳食補充劑，因為缺乏隨機雙盲的大型臨床數(shù)據(jù)，它們始終無法進入主流醫(yī)學(xué)的殿堂，被認為是‘信則有，不信則無’的經(jīng)驗學(xué)?！眲⒗缴钪蚱七@種偏見，唯有擁抱最嚴苛的現(xiàn)代科學(xué)標(biāo)準。

身為化學(xué)家出身的劉利平堅信，科學(xué)是可以被證實或者證偽的。真正的好藥，其科學(xué)性一定要經(jīng)得起隨機、雙盲、安慰劑對照、大樣本臨床試驗的檢驗，只有數(shù)據(jù)才能勝過一切。醫(yī)藥市場是一個講究科學(xué)性的領(lǐng)域，產(chǎn)品要得到市場的尊重，就必須遵守科學(xué)的語言。

于是，君圣泰醫(yī)藥做了一項令業(yè)界震驚的決定：在HTD1801的III期臨床中，直接挑戰(zhàn)SGLT-2抑制劑中的“藥王”——達格列凈。

這是一場看起來實力懸殊的較量。達格列凈作為糖尿病領(lǐng)域的一線療法，全球年銷售額近百億美元，在中國口服降糖藥市場也位居翹楚。

“這不是‘傻大膽’，”劉利平笑道，“我們做了詳盡的Meta分析和臨床前數(shù)據(jù)評估。我們之所以選它，是因為它是口服小分子降糖藥里的‘天花板’。既然要證明中國源頭創(chuàng)新的實力，就要跟最強的對手比?！?/p>

結(jié)果揭曉：HTD1801 治療 24 周后，HbA1c 的最小二乘（LS）均值變化為-1.12%，達格列凈組為-0.93%（LS 均值差異：-0.20%；95% CI：-0.37 ~ -0.03；P < 0.001）；并且，在多個心血管代謝指標(biāo)的改善上優(yōu)于達格列凈，LDL-C、non-HDL-C 和Lp(a)降低方面明顯更優(yōu)。

與此同時，HTD1801展現(xiàn)了良好的安全性與耐受性，嚴重不良事件的發(fā)生率為3.8%（達格列凈組為4.4%）。HTD1801 組最常見的不良事件為輕至中度胃腸道不良反應(yīng)，且未見嚴重低血糖事件。

它用數(shù)據(jù)證明，基于中國天然產(chǎn)物的分子設(shè)計，完全有能力在國際舞臺上與西方頂尖藥物同臺競技。這一刻，HTD1801不再是說不清道不明的“中藥提取物”，而是一款擁有清晰的雙重機制——AMPK激活（優(yōu)化產(chǎn)能/調(diào)節(jié)代謝）與NLRP3抑制（清垃圾/抗炎）的全球同類首創(chuàng)創(chuàng)新藥。

劉利平打了一個生動的比方：“人體就像一棟房子，代謝病就是房間里的垃圾。如果只清理一個房間，房子還是臟的。HTD1801的作用就是通過AMPK調(diào)節(jié)能量工廠，減少垃圾產(chǎn)生（優(yōu)化產(chǎn)能），同時通過NLRP3抑制炎癥，把已經(jīng)產(chǎn)生的垃圾清理出去。

這其實也解開了長期以來中成藥或天然產(chǎn)物現(xiàn)代化的死結(jié)：為何很多藥物在經(jīng)驗上有效、在臨床前數(shù)據(jù)漂亮，卻往往倒在大規(guī)模臨床面前？核心就在于缺乏基于對機制理解的數(shù)據(jù)量化和臨床療效的可重復(fù)性。

HTD1801的成功，本質(zhì)上是用現(xiàn)代化學(xué)的手段，把天然產(chǎn)物的“玄學(xué)”變成了可以進行量化的“科學(xué)”，把“偶然”變成了“必然”。它不是對MNC的熱門靶點的簡單跟隨，這避免了落入同質(zhì)化競爭導(dǎo)致的企業(yè)倒閉風(fēng)險；它也不是傳統(tǒng)中醫(yī)藥知識積累的簡單沿習(xí)，規(guī)避了國際化和現(xiàn)代化過程中“說不清道不明”的發(fā)展困局。

它代表了一種稀缺的“中式源頭創(chuàng)新”——利用全球通用的科學(xué)標(biāo)準，將中國本土資源轉(zhuǎn)化為具有全球知識產(chǎn)權(quán)的高附加值商品。對于志在建設(shè)“具有全球影響力的生物醫(yī)藥高地”的區(qū)域來說，這將成為一張能夠代表中國對話世界的“產(chǎn)業(yè)名片”。

而對于君圣泰醫(yī)藥本身，拿著這份扎實的臨床數(shù)據(jù)，公司完成了自我證明，也拿到了與全球代謝巨頭對話的入場券。

而它接下來要面對的，正是當(dāng)下代謝領(lǐng)域的霸主——GLP-1。

遠見：GLP-1時代的“生態(tài)位”與CKD的意外之喜

如今的代謝領(lǐng)域，GLP-1無疑是房間里的大象。對于任何一家深耕代謝領(lǐng)域藥企，如何處理與GLP-1的關(guān)系，是繞不開的命題。

劉利平給出的答案很明確：是伴侶，而非對手。

“GLP-1很強，但它不適合所有人。尤其是對于老年患者，GLP-1帶來的食欲抑制往往伴隨著肌肉流失（Sarcopenia）和胃腸道副作用，這對于很大一部分老年人來說是不可承受之重?！眲⒗街赋?，HTD1801提供了一種溫和、綜合獲益的替代方案，它不通過抑制食欲起效，而是通過改善代謝效率，這是一種更符合東方養(yǎng)生哲學(xué)的“調(diào)理”。

更值得關(guān)注的是聯(lián)合用藥的潛力。

“我們的動物實驗顯示，HTD1801聯(lián)合GLP-1，在療效增強的基礎(chǔ)上，可以顯著降低GLP-1的劑量，從而減少副作用；同時，HTD1801能改善胰島素敏感性，幫助GLP-1在糖尿病人群中實現(xiàn)更好的減重效果，并且精準減脂、保護肌肉?！?/p>

除了在糖尿病和肥胖領(lǐng)域的布局，君圣泰醫(yī)藥在慢性腎病（CKD）領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)，則像是一份“意外的禮物”。

在糖尿病III期臨床中，研究團隊發(fā)現(xiàn)HTD1801能顯著改善輕度腎損傷患者的eGFR（腎小球濾過率）斜率，呈現(xiàn)出明顯的正向改善趨勢。

“目前已有的治療藥物只能延緩eGFR下降，能看到提示腎臟保護的回升是非常難得的?！边@一發(fā)現(xiàn)讓君圣泰得以入選美國腎臟病年會（ASN）的最新突破性專場，也讓HTD1801有望成為心腎代謝（CKM）領(lǐng)域的“基石療法”。

這讓它不再僅僅是一個降糖藥，而是一個為人類保護心腎器官、逆轉(zhuǎn)疾病進程的強有力的健康后盾。

從國資保值增值的角度看，君圣泰醫(yī)藥展現(xiàn)出了一種難得的“反脆弱性”。目前的代謝賽道，太多資金擁擠在GLP-1的紅海中，泡沫破裂的風(fēng)險極高。而君圣泰醫(yī)藥選擇不與巨頭硬碰硬，而是通過聯(lián)合用藥成為巨頭的“伴侶”，并在整個心腎代謝這一巨量未滿足市場中開辟新戰(zhàn)場。

在這個GLP-1的時代，代謝疾病的終極答案也許不是某一種藥，而是一整套關(guān)于穩(wěn)態(tài)、關(guān)于長期獲益的系統(tǒng)性方案。君圣泰這種“不內(nèi)卷”的戰(zhàn)略定力，意味著企業(yè)擁有更寬的護城河和更長的生命周期。

-04-

價值：一筆“社會與民生”的大賬

在劉利平看來，評價一款創(chuàng)新藥的價值，不能只看股價，更要看它能為社會解決多大的問題。

“中國每年醫(yī)保支出約3萬億，其中糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的費用高達6000-7000億。這其中，80%的錢花在了并發(fā)癥上。”劉利平算了一筆賬，“如果我們的藥能讓并發(fā)癥推遲3-5年發(fā)生，哪怕只節(jié)省1%，那也是50多億的資金。這就是‘上醫(yī)治未病’的現(xiàn)代經(jīng)濟學(xué)體現(xiàn)。”

更觸目驚心的數(shù)據(jù)來自透析支出：中國僅有約170萬透析患者（占醫(yī)保人群0.2%），卻消耗了1600億（約5%）的醫(yī)保資金。這還沒有考慮透析對人正常勞動能力的明顯影響。每一個透析患者背后，都可能存在一個因病致貧的家庭和巨大的醫(yī)療負擔(dān)。

“如果HTD1801能延緩患者進入透析的時間，這對醫(yī)?？刭M、對老齡化社會的貢獻將是巨大的?！边@種著眼于衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的頂層設(shè)計，是君圣泰醫(yī)藥商業(yè)化估值的底氣所在。

但這僅僅是冰山一角。

如果我們將視野延伸至整個心腎代謝（CKM）領(lǐng)域，展望HTD1801成為未來代謝疾病“基礎(chǔ)用藥”后的圖景，其衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值將呈指數(shù)級放大。

目前的代謝管理往往陷入“頭痛醫(yī)頭”的困局：降糖、調(diào)脂、降壓、抗炎，患者往往需要服用“一大把藥”。這帶來了患者沉重用藥負擔(dān)的同時，還導(dǎo)致了醫(yī)保資金的碎片化浪費。

如果未來HTD1801能夠憑借“代謝+抗炎”的底層雙重機制，像二甲雙胍一樣，成為多病共治的“基石”，能同時穩(wěn)住血糖、血脂，并保護心腎器官，它所阻斷的就不只是透析，還有心衰、腦卒中等一系列昂貴的終末期事件。

這在衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)上意味著一種根本性的支付結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移——將天文數(shù)字般的“災(zāi)難性事后救治費用”，轉(zhuǎn)化為可控的、高性價比的“事前風(fēng)險控制費用”。

這種著眼于全生命周期、算大賬的頂層設(shè)計，是君圣泰醫(yī)藥商業(yè)化估值最堅實的底氣所在。

-05-

結(jié)語：做時間的“稱重器”

在對話的尾聲，劉利平談到了“孤獨”。

在過去15年里，看著同行們追風(fēng)口、以此起彼伏的概念融資上市，堅持做“慢工出細活”的劉利平是否動搖過？

劉利平引用了巴菲特的名言：“市場短期是投票器，長期是稱重器。”

“風(fēng)口來了，豬都能飛，但風(fēng)停了，摔得最慘的也是豬?？纯磎RNA疫苗在疫情后的起落，就明白了。當(dāng)潮水退去，只有真正掌握核心技術(shù)、解決了臨床未滿足需求的企業(yè)，才能留在沙灘上?！?/p>

她把“長期主義”拆解為三個維度：科學(xué)上的疾病修飾（Disease Modifying），社會層面的‘治未病’，以及資本層面的價值沉淀。

“當(dāng)你把時間拉長到人類健康的維度，看著阿司匹林用了100年，二甲雙胍用了70年，你會發(fā)現(xiàn)，真正的價值是不怕慢的?！眲⒗秸f，“在這個時間長河里，我們不覺得孤獨，因為我們每天都在為構(gòu)建一個更健康的未來添磚加瓦。我們尋找的，是那種能夠穿越周期、不僅屬于中國也屬于世界的答案。”

在生物醫(yī)藥招商中，政府最怕的是“候鳥型”企業(yè)——政策好的時候來，補貼停了就走。 但君圣泰醫(yī)藥用十五年的“慢火烹飪”證明了它的基因：這是一家扎根型企業(yè)。它不投機、不漂泊，一旦認準了方向（無論是科學(xué)方向還是合作伙伴），就會死磕到底。

在資本與產(chǎn)業(yè)快速輪動的今天，這種愿意陪跑一個產(chǎn)業(yè)、一座城市十年甚至更久的“長期主義合伙人”，或許才是當(dāng)下最昂貴的資產(chǎn)。

而君圣泰醫(yī)藥的故事，或許是中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在發(fā)生深層次變革的一個縮影：從單純的“Copy”走向“Create”，從“追逐熱點”走向“定義標(biāo)準”。

而君圣泰醫(yī)藥，正在用中國智慧，為世界寫下這個答案。

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