近日， 安徽醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)科學(xué)學(xué)院沈玉先教授團(tuán)隊(duì)在國際期刊Cell Reports發(fā)表題為HRD1 negatively regulates autolysosome formation by inhibiting liquid-liquid phase separation of SNAP29的研究論文。

自噬是真核細(xì)胞中高度保守的降解過程，通過自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，實(shí)現(xiàn)對(duì)胞質(zhì)內(nèi)容物的清除。 SNARE 蛋白介導(dǎo)的膜融合是自噬體與溶酶體結(jié)合的關(guān)鍵步驟，然而其精細(xì)調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。近年來，液 - 液相分離（ LLPS ）被發(fā)現(xiàn)廣泛參與細(xì)胞多種生理過程的調(diào)控，但其是否參與自噬過程中 SNARE 復(fù)合體的組裝及功能調(diào)節(jié)仍不清楚。為此， 該 研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)探究了 E3 泛素連接酶 HRD1 在自噬調(diào)控中的作用，首次揭示了 HRD1 通過調(diào)控 SNAP29 的液 - 液相分離過程，影響 SNARE 復(fù)合體的組裝效率，進(jìn)而調(diào)控自噬體 - 溶酶體融合與自噬進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)， HRD1 缺失能夠顯著促進(jìn)自噬流及自噬溶酶體形成，該過程依賴于 SNARE 蛋白 SNAP29 。進(jìn)一步研究表明， SNAP29 在體內(nèi)外均可形成高度動(dòng)態(tài)的液相凝聚體，且該凝聚體的形成是 SNARE 復(fù)合體高效組裝的重要基礎(chǔ)。機(jī)制上， HRD1 通過其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域直接與 SNAP29 互作，抑制其發(fā)生相分離凝聚 。 而當(dāng) HRD1 缺失時(shí)， SNAP29 凝聚體形成增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn) SNARE 復(fù)合體組裝與自噬體 - 溶酶體融合。

本研究首次建立了 HRD1 – SNAP29 液液相分離 – SNARE 組裝–自噬溶酶體形成的調(diào)控軸線，揭示了蛋白質(zhì)相分離在自噬膜融合過程中的關(guān)鍵作用，為理解自噬過程的時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控提供了新視角，也為相關(guān)疾病的機(jī)制研究與潛在靶點(diǎn)開發(fā)提供了新思路。

該校 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué) 博士后科研流動(dòng)站瞿文艷博士為第一作者 ，沈玉先教授 為本文通訊作者 。 安徽醫(yī)科大學(xué) 為論文的第一完成單位和通訊作者單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116914

制版人：十一

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