前言

卒中是全球致殘與致死的主要疾病之一，長期威脅人類健康并造成了沉重的社會負擔1。面對卒中防控的嚴峻現(xiàn)狀，有效的抗血小板或抗凝治療等二級預防核心問題受到越來越多的關(guān)注1。回望抗栓之路，1997年CAST與IST兩項研究奠定“鑄劍”之基，隨后循證醫(yī)學驅(qū)動方案持續(xù)“礪劍”優(yōu)化，但療效與出血風險的拉鋸始終是臨床最大關(guān)口。如今，選擇性FXIa抑制劑Asundexian以機制互補為抓手，在Ⅲ期OCEANIC-STROKE研究（2026年ISC重磅發(fā)布）中邁向“馭劍”新階段：力求在不顯著增加出血的前提下進一步降低復發(fā)性缺血事件。讓我們跟隨首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍院士的視角，共同回望這場漫長征程，并探尋精準防治的新篇章。

1997年-2012年

鑄劍?奠基與破冰

01

初始的微光

1997年，

Lancet

02

探索的瓶頸

2000年以后，國際上開始探索雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）進一步降低卒中復發(fā)的可行性，并相繼開展了一系列重要的研究，包括2004 年 MATCH 研究3、2008 年 PRoFESS 研究4以及 2012 年 SPS3 研究5，遺憾的是，這三項研究均以失敗告終，最重要的原因或在于未進行卒中分型。此后，國際抗血小板治療進入徘徊期。

2013年-2025年

礪劍?優(yōu)化與突破

01

燃燒的覺醒

2013 年，CHANCE研究6的問世正式打開了缺血性卒中DAPT的時代大門。該研究納入中國114個中心的5170例發(fā)病 24小時內(nèi)的輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者，隨機分配到阿司匹林+安慰劑治療組或阿司匹林+氯吡格雷治療組，雙抗治療時間為21天。研究結(jié)果表明，DAPT在降低卒中復發(fā)風險方面顯著優(yōu)于阿司匹林單藥治療[風險比（HR）=0.68，P＜0.001]，且不增加出血風險。

2018 年，POINT 研究7數(shù)據(jù)公布，該研究覆蓋269個國際中心的4881例輕型缺血性卒中或高危TIA患者，雙抗療程延長至90天，結(jié)果進一步證實了阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療降低卒中復發(fā)的優(yōu)勢，但相較于CHANCE 研究，POINT 研究觀察到DAPT治療伴隨大出血風險的增加，為臨床用藥提供了重要參考。

02

持續(xù)的突破

近年來，我國學者在卒中抗血小板治療領(lǐng)域持續(xù)深耕，取得一系列突破性進展，為本土患者的個體化治療提供了高質(zhì)量證據(jù)：

2021年， CHANCE-2研究8證實，對于攜帶CYP2C19 功能缺失（LOF）等位基因的中國輕型缺血性卒中或TIA患者，使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療后的90天卒中風險顯著低于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療（HR=0.77，P=0.008），但增加了總體出血風險。該研究為基因?qū)虻木珳孰p抗治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。

2023年，INSPIRES研究9針對輕型缺血性卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS)≤5分]或高危TIA患者（ABCD2≥4分），證實了在發(fā)病72小時內(nèi)啟動阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，相比于阿司匹林單藥治療，可降低90 天內(nèi)卒中復發(fā)風險，但基于全球使用鏈激酶和組織纖溶酶原激活劑治療冠狀動脈閉塞（GUSTO）試驗定義的中度至重度出血風險輕度增高。該研究突破了傳統(tǒng)24h治療時間窗的限制，將雙抗治療時間窗延長至72h。

2025年，EAST研究10首次在中國人群中證實：對于發(fā)病4.5小時內(nèi)且接受靜脈溶栓治療的急性輕型缺血性卒中患者，早期啟動氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療安全性良好，然而該雙聯(lián)抗血小板方案未能顯著改善患者90天良好功能結(jié)局。

2026年-未來

馭劍?精準與革新

01

未滿足的需求

一路走來，從阿司匹林單藥治療到DAPT，缺血性卒中抗栓治療雖然發(fā)展迅猛，然而臨床上仍存在諸多未滿足的需求：

1）殘余復發(fā)風險仍然較高，CHANCE研究的1年隨訪結(jié)果顯示，DAPT治療組1年時的卒中復發(fā)率高達10.6%11。

2）DAPT僅限于短期，對CHANCE和POINT研究的匯總分析發(fā)現(xiàn)，DAPT的獲益主要集中在治療的前21天（HR=0.66, P<0.001）, 在第22~90天未發(fā)現(xiàn)顯著獲益 12。

3）個體化治療存在困難，需明確獲益人群的病因、發(fā)病類型及基因組學因素13。

02

新紀元的注腳

在此背景下，缺血性卒中的抗栓治療將何去何從？2026年ISC大會上，III期OCEANIC-STROKE研究14給出了答案。

該研究納入了年齡≥18歲、癥狀發(fā)作72小時內(nèi)的以下受試者：

1）非心源性缺血性卒中（NIHSS≤15分）或高危TIA；

2）有動脈粥樣硬化病史或有影像學證實的斑塊或非腔隙性卒中；

3）計劃進行抗血小板治療（單抗或雙抗）。

患者1:1隨機分配至試驗組（Asundexian 50mg 一日一次+單抗或雙抗藥物，n=6150）或?qū)φ战M（安慰劑+單抗或雙抗藥物，n=6150）,旨在評估在抗板治療基礎(chǔ)上加用Asundexian的療效和安全性。

在試驗設(shè)計上，OCEANIC-STROKE研究可謂“大有乾坤”，從入組人群上看，其入排標準更「包容」，更符合真實臨床情景：

• 入組患者范圍覆蓋白人、黑人、亞裔等不同種族人群，樣本代表性廣泛；

• 入組患者多合并臨床常見基礎(chǔ)疾病，如冠狀動脈疾病、高血壓、糖尿病、既往卒中或TIA病史等；

• 卒中亞型覆蓋全面，包括了大動脈粥樣硬化、小血管閉塞、心源性栓塞、不明原因的卒中等多種卒中亞型；

• 入組患者基線治療規(guī)范，27.4% 的缺血性卒中患者接受了靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療。

在如此“包容”的研究設(shè)計之下，得到的研究結(jié)果是否會令人滿意呢？

研究結(jié)果顯示：

1）在接受抗血小板治療的非心源性缺血性卒中或高危TIA患者中，Asundexian 50mg可顯著降低缺血性卒中發(fā)生率（原因特異性風險比[csHR]=0.74，P＜0.001）（表1），且在亞組分析中觀察到一致的結(jié)果；

2）Asundexian與致殘性或致死性卒中減少相關(guān)；

3）Asundexian安全性總體良好：未見國際血栓與止血學會（ISTH）大出血、臨床相關(guān)非大出血、小出血或顱內(nèi)出血的增加。

表1. 有效性結(jié)局

?原因特異性風險比（csHR）由分層Cox比例風險模型估算得出（按基線時DAPT治療意向進行分層）；?P 值通過分層對數(shù)秩檢驗獲得（按基線時DAPT治療意向進行分層）；?致殘性卒中定義為：試驗期間發(fā)生的任何類型卒中，且滿足以下任一條件：卒中發(fā)生后 90 天的改良Rankin量表（mRS）評分≥3；若復發(fā)卒中事件前末次可獲得的 mRS 評分已≥3，則該評分較此前值增加≥1 分

表2. 安全性結(jié)局

?原因特異性風險比（csHR）由分層Cox比例風險模型估算得出（按基線時DAPT治療意向進行分層）；ISTH：國際血栓與止血學會

專家點評

數(shù)十載深耕不輟，數(shù)十載薪火相傳，醫(yī)學研究者們始終以科學為刃、以堅守為爐，在抗栓治療的漫漫長路上步履鏗鏘、攻堅克難。他們在“鑄劍”中奠定核心根基，在“礪劍”中優(yōu)化治療方案，在“馭劍”中追求精準安全，讓抗栓治療從無到有、從有到優(yōu)，從優(yōu)到精，成為守護卒中患者生命健康的核心防線。此次ISC大會上，OCEANIC-STROKE研究結(jié)果的重磅公布，猶如一束強光劃破征程迷霧，以確鑿的循證證據(jù)、突破性的研究成果，為缺血性卒中抗栓征程畫上了“新紀元”的注腳，也為全球卒中防控注入了全新動能與希望。

專家簡介

王擁軍 院士

• 中國科學院院士，北京學者，主任醫(yī)師、教授、博士生導師

• 現(xiàn)任首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院院長，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心副主任，兼中國卒中學會會長等

• 長期致力于腦血管病復發(fā)預防策略研究

• 以通訊或共同通訊作者在《NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》《LANCET》《JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION》《BRITISH MEDICAL JOURNAL》等期刊發(fā)表論文400余篇，并作為第一完成人兩次榮獲國家科技進步二等獎，個人榮獲首屆“全國創(chuàng)新爭先獎?wù)隆薄ⅰ昂瘟汉卫鹂茖W與技術(shù)進步獎”、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、談家楨生命科學臨床醫(yī)學獎、世界卒中組織（WSO）最高成就“主席獎”、美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會“威廉?M?費恩伯格卒中卓越貢獻獎”（2025）等

參考文獻：

1. 熊云云,王擁軍.從起步到輝煌——中國卒中臨床研究發(fā)展20年[J].中國卒中雜志,2025,20(05):519-528.

2. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC,et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke : A combined analysis of 40000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.

3. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7.

4. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S,et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51.

5. SPS3 Investigators. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):817-25.

6. Wang Y, Wang Y, Zhao X,et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.

7. Johnston SC, Easton JD, Farrant M,et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.

8. Wang Y, Meng X, Wang A,et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2520-2530.

9. Gao Y, Chen W, Pan Y,et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2023 Dec 28;389(26):2413-2424.

10. Chen HS, Cui Y, Li XQ,et al. Early antiplatelet treatment for minor stroke following thrombolysis: the EAST trial. Eur Heart J. 2025 Sep 19:ehaf702.

11. Wang Y, Pan Y, Zhao X,et al. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial: One-Year Outcomes. Circulation. 2015 Jul 7;132(1):40-6.

12. Pan Y, Elm JJ, Li H,et al. Outcomes Associated With Clopidogrel-Aspirin Use in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: A Pooled Analysis of Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) Trials. JAMA Neurol. 2019 Dec 1;76(12):1466-1473.

13.王婷婷,陳瑋琪,王伊龍.缺血性腦卒中的精準抗血小板治療[J].精準醫(yī)學雜志,2018,33(01):86-91.

14. M. Sharma, Q. Dong, T. Hirano, et al. Factor XIa Inhibition With Asundexian in Acute Non-Cardioembolic Stroke or High-Risk Transient Ischemic Attack: Primary Results of The Oceanic-Stroke Trial. ISC 2026.

撰寫：Sunny晴

審校：Sunny晴

排版：Sunny晴

執(zhí)行：Atai

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