前言

2026年1月25日，由中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）主辦的“2025 CACA肺癌新進(jìn)展年度盤點(diǎn)”五周年會(huì)議在北京圓滿落幕。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院董曉榮教授應(yīng)邀作專題報(bào)告，以《革故鼎新，雙特異性抗體助力晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療全面升級(jí)》為主題，全面梳理了雙特異性抗體在晚期NSCLC治療中的最新研究成果與臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，展現(xiàn)了創(chuàng)新藥物為晚期肺癌患者帶來的生存轉(zhuǎn)機(jī)，醫(yī)脈通整理如下。

革故鼎新：晚期NSCLC治療迎來雙抗時(shí)代

董曉榮教授在開篇回顧了過去二十年肺癌治療的跨越式發(fā)展。無論是驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的免疫治療，還是驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的靶向治療，均顯著延長了患者生存期并改善生活質(zhì)量。當(dāng)前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已從后線逐漸推進(jìn)至一線、放化療后乃至圍手術(shù)期；靶向藥物亦從單藥走向聯(lián)合，并覆蓋更廣泛的治療場(chǎng)景。然而，現(xiàn)有療法仍面臨瓶頸：部分患者接受免疫治療一線客觀緩解率（ORR）有限、易快速耐藥；針對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）等經(jīng)典靶點(diǎn)的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的生存獲益也有待進(jìn)一步提升，且耐藥機(jī)制復(fù)雜。

在此背景下，臨床不斷探索新的治療策略，雙特異性抗體憑借其獨(dú)特機(jī)制優(yōu)勢(shì)，成為了突破現(xiàn)有治療局限的關(guān)鍵方向之一。雙抗的作用機(jī)制主要包括四個(gè)方面：調(diào)節(jié)雙重免疫檢查點(diǎn)以恢復(fù)T細(xì)胞活性、重定向T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞、協(xié)同阻斷多條信號(hào)通路以及通過載藥增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。這些多維度、協(xié)同增效的作用機(jī)制，使雙特異性抗體有望進(jìn)一步提升療效，為肺癌治療帶來生存突破。

免疫雙抗：重塑晚期NSCLC治療格局

董曉榮教授系統(tǒng)介紹了以PD-(L)1/VEGF、PD-L1/TIGIT、PD-L1/TGF-β為代表的免疫雙抗研究進(jìn)展。其中，依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）在HARMONi-A雙盲對(duì)照研究中表現(xiàn)亮眼。在EGFR-TKI耐藥患者中，依沃西單抗聯(lián)合化療較單純化療的中位PFS顯著延長（7.1 vs 4.8個(gè)月，HR=0.46，P＜0.001），OS最終分析顯示，依沃西單抗聯(lián)合化療較單純化療的中位OS顯著延長（16.8 vs 14.1個(gè)月，HR=0.74，P=0.019），PFS和OS均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)果[1]。在HARMONi-6研究中，針對(duì)晚期鱗狀NSCLC患者，依沃西單抗聯(lián)合化療較標(biāo)準(zhǔn)PD-1單抗聯(lián)合化療的中位PFS顯著延長（11.1 vs 6.9個(gè)月，HR=0.6，P＜0.0001），各亞組均獲益。總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚待成熟[2]，隨著隨訪時(shí)間的延長，期待這一令人鼓舞的PFS獲益能夠轉(zhuǎn)化為OS獲益。

值得注意的是，PD-(L)1/VEGF雙抗在一線治療中能否帶來確定性O(shè)S獲益尚待進(jìn)一步明確，但既往基于靶向VEGF聯(lián)合免疫的治療策略通常OS改善有限，潛在原因可能包括：腫瘤血管生成機(jī)制復(fù)雜、血管劫持與血管擬態(tài)、乏氧環(huán)境下HIF-1α激活、免疫抑制微環(huán)境形成、基質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)屏障，以及藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)耐藥等。

此外，其余PD-(L)1/VEGF雙抗在后線及一線治療中亦展現(xiàn)出良好療效。II期研究顯示，SSGJ-707單藥（10mg/kg Q3W）治療晚期PD-L1陽性NSCLC的ORR為64.7%[3]；HB0025聯(lián)合化療一線治療晚期野生型鱗狀NSCLC的ORR為 83.3%[4]。

在PD-L1/TIGIT雙抗研究進(jìn)展方面，雷格蘇米單抗單藥一線治療PD-L1陽性及高表達(dá)晚期NSCLC初步顯示出良好的療效與安全性。其對(duì)比帕博利珠單抗用于驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1高表達(dá)NSCLC的III期ARTEMIDE-Lung04研究正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

靶向PD-1/TGF-β的SHR-1701則在初治、EGFR-TKI經(jīng)治及免疫失敗三類人群中均觀察到良好的抗腫瘤活性。目前，一項(xiàng)III期研究正評(píng)估SHR-1701聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于TKI耐藥的EGFR突變晚期肺鱗癌患者的療效。

總體而言，多種免疫雙抗已在肺癌領(lǐng)域廣泛布局，涵蓋PD-(L)1/VEGF、PD-1/TIGIT、PD-L1/TGF-β、PD-1/CTLA-4等靶點(diǎn)組合，部分藥物已獲批上市并納入醫(yī)保，顯著提升了患者的可及性與生存獲益。

靶向雙抗：改善驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC生存獲益

在驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC領(lǐng)域，雙抗藥物同樣展現(xiàn)出顯著的臨床潛力。以埃萬妥單抗（EGFR/c-MET雙抗）為例，其聯(lián)合蘭澤替尼在MARIPOSA研究中取得了突破性成果：在攜帶EGFR經(jīng)典突變的晚期NSCLC患者中，與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼的中位OS顯著延長（HR=0.75，P=0.005）[5]。基于這一優(yōu)異數(shù)據(jù)，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準(zhǔn)該聯(lián)合方案用于具有EGFR突變（Ex19del或L858R）局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。此外，在TKI耐藥人群，MARIPOSA-2研究結(jié)果表明，相較于單純化療，埃萬妥單抗聯(lián)合化療將PFS從4.2個(gè)月顯著提升至6.3個(gè)月[6]。

除EGFR/c-MET靶點(diǎn)外，HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab在神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）融合陽性NSCLC中亦取得重要進(jìn)展，研究者評(píng)估的ORR為29%，中位PFS為6.8個(gè)月[7]。憑借這一積極療效數(shù)據(jù)，Zenocutuzumab已于2024年12月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療NRG1融合陽性NSCLC。

展望未來，雙抗藥物的研發(fā)正持續(xù)深化與創(chuàng)新。包括整合共刺激信號(hào)的新型三特異性抗體、雙抗前體作用方式的優(yōu)化，以及探索與基因治療等前沿技術(shù)的融合，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、長效的抗腫瘤作用。

總結(jié)

董曉榮教授表示，以依沃西單抗為代表的雙特異性抗體已在驅(qū)動(dòng)基因陰性與陽性晚期NSCLC中同步大放異彩，不僅豐富了臨床治療選擇，更推動(dòng)了個(gè)體化精準(zhǔn)治療。然而，如何優(yōu)化患者篩選、管理不良反應(yīng)、實(shí)現(xiàn)真正意義上的OS獲益，仍是亟待解決的關(guān)鍵問題。未來隨著更多高質(zhì)量循證數(shù)據(jù)的積累與臨床經(jīng)驗(yàn)的沉淀，雙抗藥物有望成為晚期NSCLC治療的新支柱，為患者帶來更長、更好的生存希望。

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