一項(xiàng)新的靶向治療研究為胰腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌術(shù)后患者帶來了新希望，而這些患者曾因特定基因突變而面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

陳先生術(shù)后第三次化療結(jié)束，醫(yī)生告訴他影像學(xué)檢查顯示情況穩(wěn)定，但五年生存率的數(shù)據(jù)仍然讓他心頭沉重。

對(duì)于胰腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌患者而言，歷經(jīng)根治性手術(shù)和至少4個(gè)周期的術(shù)后輔助化療，是一段充滿挑戰(zhàn)的治療旅程。然而，醫(yī)學(xué)界和患者共同面臨一個(gè)嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)：即使完成了這一“標(biāo)準(zhǔn)治療”，仍有相當(dāng)一部分患者在數(shù)年內(nèi)面臨癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權(quán)）

術(shù)后挑戰(zhàn)：隱匿的威脅與未滿足的臨床需求

盡管手術(shù)和化療取得了初步勝利，但消化道腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然如同懸劍。這主要?dú)w因于體內(nèi)可能殘留的、現(xiàn)有檢測(cè)手段難以發(fā)現(xiàn)的“微小殘留病灶(MRD ”。這些潛伏的癌細(xì)胞是未來復(fù)發(fā)的根源。

胰腺癌因其高度的侵襲性和早期轉(zhuǎn)移傾向，被稱為“癌王”。其術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下，五年生存率即便在可手術(shù)患者中也不容樂觀。結(jié)直腸癌作為全球高發(fā)癌種，其預(yù)后也與分期緊密相關(guān)，晚期患者療效有限。

更為復(fù)雜的是，諸如KRAS基因突變?cè)谝认侔┖徒Y(jié)直腸癌中極為常見，長(zhǎng)期以來缺乏有效靶向藥物，使得這部分患者的治療選擇受限。因此，對(duì)于已完成標(biāo)準(zhǔn)治療的患者而言，在“等待觀察”期間，迫切需要能夠針對(duì)這些高危分子特征、主動(dòng)清除殘留隱患的新策略。

科學(xué)基礎(chǔ)：基因突變?nèi)绾斡绊懟熜Ч?/strong>

我們的研究主要聚焦于四個(gè)關(guān)鍵分子標(biāo)志物：TERT、P53、KRAS和Survivin。這些標(biāo)志物的異常表達(dá)與腫瘤的惡性行為密切相關(guān)。

特別是KRAS和TP53，它們在多種實(shí)體瘤中扮演著驅(qū)動(dòng)角色。研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，未接受治療的供體樣本中，有45%~64%的細(xì)胞攜帶KRAS和TP53這兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。

而健康胰腺組織中只有0.81~3.6%的細(xì)胞攜帶驅(qū)動(dòng)基因。

對(duì)于結(jié)直腸癌患者，問題更加突出。一項(xiàng)針對(duì)163名III期結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)存在KRAS和TP53突變的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線化療的反應(yīng)率非常低，這些患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

更令人擔(dān)憂的是，晚期同時(shí)存在KRAS和TP53突變的患者由于化療耐藥或被迫停止治療，容易出現(xiàn)癌癥相關(guān)惡病質(zhì)。

值得一提的是，曾經(jīng)被認(rèn)為“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，現(xiàn)在終于有了突破?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種稱為“分子膠”的新型藥物，能夠靶向并破壞RAS蛋白的功能。

這類藥物是泛RAS抑制劑，能夠靶向多種RAS異構(gòu)體，包括G12X、G13X和Q61X等突變。

研究設(shè)計(jì)：如何精準(zhǔn)狙擊復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

本研究正是基于這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)的。我們針對(duì)已完成術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療但仍有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，探索一種新型靶向治療方案的療效與安全性。

研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，患者將按一定比例被分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組接受新型靶向治療，對(duì)照組則接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存期。

特別值得一提的是，研究使用患者來源的類器官模型進(jìn)行了前期驗(yàn)證。一項(xiàng)研究收集了155個(gè)來自70名胰腺癌患者和85名結(jié)直腸癌患者的類器官，并對(duì)這些類器官進(jìn)行了與患者臨床接受相同藥物的挑戰(zhàn)測(cè)試。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)合生物化學(xué)終點(diǎn)測(cè)定結(jié)果和多模態(tài)分析開發(fā)的預(yù)測(cè)模型，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的總體反應(yīng)和無進(jìn)展生存期。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

• 年齡18~75歲，性別不限；
• 經(jīng)病理確診的胰腺癌、胃癌或結(jié)直腸癌；
• 已完成根治性手術(shù)切除，術(shù)后病理證實(shí)為R0或R1切除；
• 已完成至少4個(gè)周期的術(shù)后輔助化療；
• 距離最后一次化療結(jié)束超過1個(gè)月；
• 腫瘤組織免疫組化檢測(cè)顯示TERT、P53、KRAS、Survivin中至少一項(xiàng)表達(dá)陽性；
• 體力狀況良好，能夠自理或從事輕體力活動(dòng)。

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測(cè)報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等。大家可以聯(lián)系無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進(jìn)行申請(qǐng)。

案例啟示：基因檢測(cè)如何改變治療軌跡

50歲的張女士是一位III期結(jié)腸癌患者。術(shù)后病理顯示R0切除，她完成了6個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)化療。

起初，醫(yī)生對(duì)她的預(yù)后持謹(jǐn)慎樂觀態(tài)度。然而，腫瘤組織的基因檢測(cè)顯示存在KRAS G12D突變和TP53突變。研究數(shù)據(jù)表明，這類雙突變患者對(duì)傳統(tǒng)化療的反應(yīng)率較低，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

了解到這些信息后，主治醫(yī)生為她推薦了針對(duì)此類突變的新藥臨床試驗(yàn)。入組后，張女士接受了靶向KRAS G12D突變的新型抑制劑治療。

治療6個(gè)月后的影像評(píng)估顯示，她體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移跡象，腫瘤標(biāo)志物水平也保持在正常范圍內(nèi)。更重要的是，與傳統(tǒng)化療相比，新療法的副作用明顯減輕，她的生活質(zhì)量得到了顯著改善。

張女士的案例凸顯了實(shí)體瘤術(shù)后進(jìn)行基因檢測(cè)的重要性，不僅能夠評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還能為患者匹配更精準(zhǔn)的治療方案。

未來展望：實(shí)體瘤治療的精準(zhǔn)時(shí)代

我們正在步入一個(gè)根據(jù)患者基因特征量身定制治療方案的時(shí)代。這種精準(zhǔn)醫(yī)療的理念已經(jīng)從晚期腫瘤治療延伸到術(shù)后輔助治療領(lǐng)域。

研究顯示，結(jié)合分子和臨床變量的功能篩選，能夠提高對(duì)患者特異性結(jié)果的預(yù)測(cè)能力。這意味著我們不僅可以更好地了解哪些患者需要強(qiáng)化治療，還能預(yù)測(cè)哪種治療方案對(duì)特定患者最有效。

在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)大會(huì)上，研究人員強(qiáng)調(diào)了驅(qū)動(dòng)基因多樣性的概念，并指出除了驅(qū)動(dòng)突變外，其他臨床和分子因素也促進(jìn)了腫瘤的演變和發(fā)展。

我們的研究正是基于這一理念，希望通過精準(zhǔn)識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，并提供針對(duì)性的干預(yù)措施，最終改善這些患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

本文為無癌家園原創(chuàng)