缺乏可真實模擬阿爾茨海默病（AD）的疾病模型是制約闡明發(fā)病機制和實現(xiàn)創(chuàng)新治療方法向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。95%的AD病患群體為散發(fā)性AD（sAD），目前對于sAD模型的構(gòu)建主要依據(jù)Aβ假說，以老年斑的核心成分—Aβ42寡聚體（AβO）作為誘導(dǎo)因子，這些模型僅在不同程度上模擬了AD早期的病理特征且未出現(xiàn)神經(jīng)元死亡。這提示了僅通過AβO難以誘導(dǎo)復(fù)現(xiàn)晚期的AD病理特征及神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)AD疾病進程由多種因素共同驅(qū)動，其中2型糖尿?。═2DM）被認為是AD重要的可調(diào)節(jié)危險因素之一。T2DM的病理標志物-胰島淀粉樣多肽（IAPP）被發(fā)現(xiàn)能與Aβ交叉播種并產(chǎn)生神經(jīng)毒性增強效應(yīng)。因此，將hIAPP與AD病理研究相結(jié)合具有現(xiàn)實意義。

近日，海南大學生物醫(yī)學工程學院岳峰團隊在Advanced Science在線發(fā)表題為Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids的研究論文。研究團隊認為T2DM可顯著加劇Aβ神經(jīng)毒性并重現(xiàn)典型AD病理特征。因此，該研究使用hIAPP模擬T2DM并與Aβ1-42肽共寡聚化后形成Aβ42-hIAPP共寡聚物，成功誘導(dǎo)iPSC衍生的成熟腦類器官產(chǎn)生了顯著增強的神經(jīng)毒性效應(yīng)，重現(xiàn)了與AD患者相似的級聯(lián)病理，并通過代謝組學挖掘了T2DM加速AD病理發(fā)展的關(guān)鍵機制。

人源化腦類器官直接來源于人體組織，其被發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生AD樣病理特征，是模擬AD的良好載體。有鑒于此，本研究使用健康iPSC衍生的成熟腦類器官（培養(yǎng)至100天），采用hIAPP模擬T2DM，并與Aβ1-42肽在體外形成共寡聚化Aβ42-hIAPP雜絡(luò)物，通過微泵將Aβ42-hIAPP共寡聚物反復(fù)遞送至成熟腦類器官的中心，以模擬腦內(nèi)Aβ的慢性暴露狀態(tài)。 隨后繼續(xù)培養(yǎng)至190天后通過組織病理學檢測評估AD病理及其神經(jīng)毒性。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)Aβ42-hIAPP共寡聚物誘導(dǎo)腦類器官出現(xiàn)了更類似晚期AD的多種標志性病理特征，包括大量細胞外致密性Aβ斑塊沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（幽靈纏結(jié)）、神經(jīng)炎癥、突觸喪失及大量的神經(jīng)元死亡。這表明IAPP與Aβ共寡聚化后顯著增強了Aβ的神經(jīng)毒性效應(yīng)。 此外，本研究通過對腦類器官培養(yǎng)過程中動態(tài)代謝組學的測定，進一步挖掘了IAPP與Aβ42共聚物化后導(dǎo)致神經(jīng)毒性效應(yīng)增強并加速AD病理進程的原因，揭示了T2DM如何加速sAD病理發(fā)展的關(guān)鍵機制。

這項研究所采用的“腦類器官結(jié)合重復(fù)微量注射”策略創(chuàng)新性地模擬了疾病的慢性暴露過程，彌補了現(xiàn)有sAD模型體系的不足。此外，使用hIAPP模擬T2DM并在類器官中復(fù)現(xiàn)了晚期AD樣病理這一思路，同樣具有重要的科學價值與研究潛力。這項研究開發(fā)的建模方法為構(gòu)建擬臨床sAD模型提供了新策略，所建立的sAD腦類器官模型也可為AD發(fā)病機制研究和新藥篩選提供高通量的研究平臺。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516837

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