近日，美國賓州艾布拉姆森癌癥中心/紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心研究團(tuán)隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Clinical and translational results from a phase 1 trial of gemcitabine/nab-paclitaxel with nivolumab/ipilimumab or hydroxychloroquine/ipilimumab in untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma”，本研究中的A 組和 B 組在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在 B 組中，羥氯喹相關(guān)的耐受性問題導(dǎo)致了早期停藥和藥物暴露量減少。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了當(dāng)前化學(xué)免疫療法的潛力和局限性。盡管這兩組都不會擴大規(guī)模，但結(jié)果進(jìn)一步證實了化學(xué)免疫療法在 mPDAC 中的持續(xù)前景以及優(yōu)化這些策略的重要性。

胰腺導(dǎo)管腺癌：免疫治療“遇冷”，耐藥機制與生存現(xiàn)狀待解

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，5 年生存率低于 15%，轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者的 5 年生存率更是低至約 3%。盡管全身化療，包括吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇或 FOLFIRINOX 方案，具有一定的療效，但其反應(yīng)通常短暫且伴有顯著毒性，這凸顯了開發(fā)新策略的必要性。與免疫治療已改變治療模式的其他實體瘤不同，mPDAC 對免疫檢查點抑制（ICI）療法大多具有耐藥性。這種耐藥性是由高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）所驅(qū)動，其特征為 T 細(xì)胞浸潤少、腫瘤突變負(fù)荷低以及富含抑制性免疫細(xì)胞的致密間質(zhì)屏障。盡管罕見的分子亞型，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或腫瘤突變負(fù)荷高的腫瘤，可能對程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）阻斷療法有反應(yīng)，但這些病例并不常見。對于大多數(shù)患者而言，免疫治療的反應(yīng)仍然有限。

B 組：藥效學(xué)效應(yīng)

02

流式細(xì)胞術(shù)顯示，在使用吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇和羥氯喹治療后，循環(huán)免疫細(xì)胞群發(fā)生了動態(tài)變化，而在使用伊匹木單抗治療后，這種變化尤為顯著。在第 1 周期第 8 天，記憶和分化狀態(tài)發(fā)生了改變。相反，增殖性 Ki67+ CD4+ FoxP3? 輔助 T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）亞群增加，表明早期 T 細(xì)胞被激活。在伊匹木單抗給藥后，表達(dá) TIGIT 和 CD127 的效應(yīng)記憶和效應(yīng)記憶 RA+ CD8+ T 細(xì)胞進(jìn)一步減少，而增殖性 CD8+ Ki67+ 和 PD-1?Ki67+ 細(xì)胞群以及 Ki67+ Tregs 仍保持較高水平。值得注意的是，伊匹木單抗治療后，ICOS+ 和 CD38+ CD4+ 亞群增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，在 B 組中，特別是 CTLA-4 阻斷后，治療促進(jìn)了 T 細(xì)胞的激活和增殖，同時重塑了抑制性和分化相關(guān)標(biāo)志物。

研究人員通過透射電子顯微鏡對自噬體（AV）進(jìn)行定量，評估了羥氯喹對外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）自噬抑制作用。正如預(yù)期的那樣，在未接受羥氯喹治療的 A 組中，各時間點的 AV 積累量無顯著變化。在 B 組中，C1D22 時的 AV 水平與基線水平相當(dāng)，但在 C2D22 時觀察到 AV 積累量有增加的趨勢。B 組中有一名患者（2B）未按醫(yī)囑服用羥氯喹（僅服用了預(yù)期劑量的約 20%），其 AV 積累量呈下降趨勢。排除該患者后，C2D22 時 AV 積累量的增加具有統(tǒng)計學(xué)意義。未觀察到 AV 積累量與臨床反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)證實了羥氯喹在 C2D22 時增加了 PBMCs 中的 AV 積累，這與其藥效學(xué)作用相符，但表明可能需要持續(xù)的藥物暴露或更有效、更特異的自噬抑制才能產(chǎn)生可測量的影響。

化療、羥氯喹和伊匹木單抗的藥效學(xué)效應(yīng)

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果突顯了化學(xué)免疫療法聯(lián)合用藥在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）中的潛力，這種疾病一直以來都以預(yù)后不良和治療進(jìn)展有限而著稱。盡管由于臨床信號之外的因素，目前這兩種治療方案都不會以現(xiàn)有的形式推進(jìn)，但觀察到的不同藥效學(xué)效應(yīng)為未來試驗的設(shè)計、聯(lián)合治療策略以及治療順序提供了寶貴的見解。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012864-1

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