*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

對于存在基礎(chǔ)腎臟疾病或脫水風(fēng)險(xiǎn)的患兒，退熱藥物的腎臟安全性需尤為關(guān)注。

發(fā)熱是機(jī)體對感染、炎癥或其他疾病狀態(tài)的一種復(fù)雜生理反應(yīng)，由內(nèi)生致熱原作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起調(diào)定點(diǎn)上移所致[1]。在兒童中，發(fā)熱極為常見，雖然多為自限性，但不當(dāng)處理或藥物選擇可能帶來額外風(fēng)險(xiǎn)。兒童的生理特點(diǎn)，尤其是腎臟功能發(fā)育未臻成熟或在疾病狀態(tài)下易受損，使得退熱治療的選擇需格外審慎。非甾體抗炎藥（NSAIDs）和對乙酰氨基酚是兒童退熱的主要藥物，二者雖均能有效降低體溫，但其作用機(jī)制、代謝途徑及潛在器官影響存在本質(zhì)區(qū)別，這構(gòu)成了其在特殊人群中使用差異的藥理學(xué)基礎(chǔ)[2,3]。本文旨在從兒童發(fā)熱的病理生理與藥物藥理學(xué)出發(fā)，探討在伴腎功能異?；虼嬖谀I損傷風(fēng)險(xiǎn)患兒中，如何基于循證證據(jù)進(jìn)行退熱藥物的合理選擇，以期為臨床安全用藥提供參考。

發(fā)熱患兒需特別關(guān)注的腎功能背景

兒童的腎臟在解剖與功能上均處于持續(xù)發(fā)育階段，其對于血容量波動(dòng)、感染毒素、腎毒性藥物等打擊的耐受性與代償能力顯著低于成人。許多常見兒科疾病，如急性胃腸炎伴脫水，本身即可導(dǎo)致腎前性血流量減少。此外，一些腎臟原發(fā)疾病，如急性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、急性腎盂腎炎等，也常以發(fā)熱為首發(fā)或伴隨癥狀[4-6]。在此類臨床情境下，維持腎臟灌注、避免進(jìn)一步的腎損傷成為綜合治療的重要環(huán)節(jié)。

退熱藥物的選擇在此背景下顯得尤為重要。傳統(tǒng)NSAIDs（如布洛芬）通過抑制環(huán)氧化酶（COX），減少前列腺素（PGs）的合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。然而，腎臟，尤其是腎髓質(zhì)，依賴于局部前列腺素（如PGE2、PGI2）來調(diào)節(jié)腎血管張力、維持腎血流量和腎小球?yàn)V過率（GFR）[7]。當(dāng)機(jī)體處于脫水、有效循環(huán)血量不足等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，腎臟對前列腺素?cái)U(kuò)血管作用的依賴性顯著增加。此時(shí)應(yīng)用NSAIDs，可能因過度抑制COX（特別是對維持腎血流有重要生理作用的COX-1），導(dǎo)致腎血管收縮、腎血流量及GFR下降，從而誘發(fā)或加重急性腎損傷（AKI）[8,9]。

臨床觀察與回顧性研究支持了這一風(fēng)險(xiǎn)。例如，Wong等人報(bào)告的一例9月齡女嬰病例中，患兒因輪狀病毒胃腸炎出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和發(fā)熱，初期使用對乙酰氨基酚。后在持續(xù)癥狀中換用另一種NSAIDs，盡管劑量正常，但在脫水背景下，短時(shí)間內(nèi)多次給藥后出現(xiàn)了少尿、無尿、血肌酐升高等急性腎小管壞死（ATN）的表現(xiàn)[10]。另一項(xiàng)涵蓋54例NSAIDs相關(guān)兒童AKI的病例總結(jié)顯示，超過半數(shù)（53%）患兒在發(fā)病前存在攝入不足（如進(jìn)食減少），大部分（70%）用藥時(shí)間不超過1周，且多數(shù)（約60%）使用的是常規(guī)劑量[11]。這些案例提示，在存在脫水、血容量不足等腎損傷高危因素的發(fā)熱兒童中，NSAIDs的應(yīng)用需高度警惕。

對乙酰氨基酚：一種中樞性解熱藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)

與NSAIDs不同，對乙酰氨基酚的退熱鎮(zhèn)痛作用主要源于其中樞機(jī)制?？诜?，其對乙酰氨基酚迅速被胃腸道吸收，約0.5-1小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值[3]。其主要在肝臟通過結(jié)合反應(yīng)代謝為無活性產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。少量藥物經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為具有肝毒性的中間產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI），但在治療劑量下，可被肝臟儲(chǔ)存的谷胱甘肽迅速結(jié)合而解毒[12]。

關(guān)鍵的藥理學(xué)差異在于其對COX的抑制具有組織選擇性。在外周組織，特別是在胃腸道粘膜和腎臟血管中，對乙酰氨基酚對COX的抑制能力很弱[3,13]。這意味著，在常規(guī)治療劑量下，它不會(huì)顯著影響前列腺素介導(dǎo)的胃粘膜保護(hù)和腎臟血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)。其退熱作用主要通過其活性代謝產(chǎn)物（如AM404）能夠穿越血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如下丘腦和脊髓，抑制中樞前列腺素的合成，從而下調(diào)體溫調(diào)定點(diǎn)[3,14]。這種獨(dú)特的作用機(jī)制，使得對乙酰氨基酚在需要避免外周前列腺素抑制的臨床情況下，提供了另一種選擇。

腎功能風(fēng)險(xiǎn)患兒退熱藥物的循證選擇

基于上述藥理學(xué)差異，國內(nèi)外多個(gè)指南與共識(shí)對伴有腎功能風(fēng)險(xiǎn)患兒的退熱藥物選擇應(yīng)用，已形成較為明確的傾向性意見。

對于明確存在腎功能異常（如腎小球?yàn)V過率中度或以上下降）或臨床上伴有顯著脫水、血容量不足風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)熱患兒，建議審慎評估并通常應(yīng)避免使用可能影響腎血流的NSAIDs[15,16]。在此類情況下，對乙酰氨基酚常被視為更為適宜的選擇。例如，《解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對癥治療中的合理用藥專家共識(shí)》明確指出：對于腎功能損傷達(dá)到中度及以上程度異常或已存在腎功能不全伴發(fā)熱的患兒，應(yīng)禁用布洛芬，在必要時(shí)可考慮選用對乙酰氨基酚進(jìn)行退熱處理[15]。國際上，《低風(fēng)險(xiǎn)兒童發(fā)熱實(shí)用方法》指南也提出，對乙酰氨基酚更適用于伴有腎功能異常的發(fā)熱患兒[17]。

這一推薦意見不僅源于其理論藥理學(xué)優(yōu)勢，亦獲得部分臨床安全性研究數(shù)據(jù)的支持。一項(xiàng)關(guān)于新生兒直腸給予對乙酰氨基酚的安全性回顧性研究顯示，短時(shí)間（<48小時(shí)）內(nèi)連續(xù)給藥的新生兒，其血清肌酐水平較基線保持不變或有所下降，未觀察到腎毒性證據(jù)[18]。這提示，在嚴(yán)格的劑量控制和短期使用下，對乙酰氨基酚在即便是腎功能極其脆弱的早產(chǎn)兒和新生兒群體中，也具有較好的腎臟安全性。當(dāng)然，必須重申的是，對于任何藥物，過量使用（尤其是長期超量）均可能導(dǎo)致包括腎損傷在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此嚴(yán)格遵循推薦劑量和療程至關(guān)重要。

退熱療效與兒童適宜劑型的兼顧

在確保治療安全性的前提下，藥物的療效和給藥的便捷性也是臨床選擇的重要因素。在有效性方面，對乙酰氨基酚作為國內(nèi)外眾多權(quán)威指南共同推薦的一線兒童退熱藥物，其地位已得到廣泛認(rèn)可。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在普通健康發(fā)熱兒童群體中，對乙酰氨基酚與布洛芬在退熱效果與總體安全性方面相似[19-23]。針對兒童設(shè)計(jì)的口服混懸制劑（如滴劑、混懸液）因其劑量準(zhǔn)確、易于服用、口味適宜等特點(diǎn)，提高了給藥的便捷性和患兒的依從性[24]。從具體的劑型選擇策略而言，對于低齡嬰幼兒，通常推薦使用藥物濃度較高、給藥體積較小的滴劑，以方便喂服并減少浪費(fèi)；對于年齡稍長的兒童，則口服混懸液因其調(diào)配與服用更為便利而成為常用選擇[24]。

臨床綜合決策與個(gè)體化實(shí)踐

兒童發(fā)熱的管理是一項(xiàng)綜合評估與實(shí)踐。核心在于治療原發(fā)病，退熱治療的主要目標(biāo)是緩解因發(fā)熱引起的不適，而非單純追求體溫正?；?。在選擇退熱藥物時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評估，綜合考慮患兒的年齡、體重、發(fā)熱程度、伴隨癥狀、基礎(chǔ)疾?。ㄌ貏e是腎臟、胃腸道、脫水狀態(tài)）、過敏史以及家長的給藥能力與偏好。

對于絕大多數(shù)健康兒童，對乙酰氨基酚和布洛芬都是安全有效的選擇。然而，當(dāng)患兒存在明確的脫水跡象（如嘔吐、腹瀉、攝入不足）、血容量不足風(fēng)險(xiǎn)，或已確診腎功能不全時(shí)，藥物對腎臟的潛在影響應(yīng)被置于更重要的考量位置。在這種情況下，對乙酰氨基酚因其獨(dú)特的中樞作用機(jī)制和對腎臟血流動(dòng)力學(xué)影響較小的特點(diǎn)，提供了一個(gè)重要的替代選項(xiàng)。

需要強(qiáng)調(diào)的是，任何退熱藥都應(yīng)在必要時(shí)使用，并嚴(yán)格遵循推薦劑量和用藥間隔，避免與含有相同成分的復(fù)方感冒藥同用，以減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[15]。同時(shí)，對于發(fā)熱患兒，尤其是有脫水傾向者，保證充足的液體攝入是基礎(chǔ)支持治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有時(shí)甚至比退熱藥物本身更為重要。

結(jié)語

兒童發(fā)熱的合理用藥是兒科日常實(shí)踐中的重要組成部分。深入理解不同退熱藥物的作用機(jī)制與藥理學(xué)特性，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥的基礎(chǔ)。對乙酰氨基酚作為一種主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的經(jīng)典退熱藥，在常規(guī)劑量下對外周組織尤其是腎臟的前列腺素系統(tǒng)影響微弱。這一特點(diǎn)使其在伴腎功能異常、脫水風(fēng)險(xiǎn)或其它需要避免外周COX抑制的發(fā)熱患兒管理中，展現(xiàn)出獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值。它不僅是退熱藥物，更是在復(fù)雜臨床情境下，幫助臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)“有效退熱”與“腎臟保護(hù)”雙重治療目標(biāo)的工具之一。臨床醫(yī)生應(yīng)基于全面的患兒評估，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，在發(fā)熱管理的整體框架內(nèi)，為每位患兒選擇最適宜、最安全的退熱策略。

參考文獻(xiàn)

[1] 廖仕元. 醫(yī)師進(jìn)修雜志, 1983,(10): 18-19.

[2] Kanabar D. J. (2017). Inflammopharmacology, 25(1), 1–9.

[3] 楊寶峰. 藥理學(xué)（第9版）. 人民衛(wèi)生出版社.

[4] 殷秋玉. 中西醫(yī)結(jié)合治療小兒急性腎小球腎炎50例[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2004(07):626.

[5] 梁蘭青, 列才華, 黃海, 等. 狼瘡性腎炎的臨床與免疫學(xué)特征分析[J]. 新疆醫(yī)學(xué),2011,41(02):14-17.

[6] 杜艷霞. 急性腎盂腎炎伴發(fā)熱患者的護(hù)理體會(huì)[J]. 臨床合理用藥雜志, 2013, 6(13): 162-163.

[7] Bates, Nicola (2016). Ibuprofen toxicosis. Companion Animal, 21(6), 346–350.

[8] 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 等. 兒童發(fā)熱健康教育30問[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2021, 36(8).

[9] Misurac, J. M., Knoderer, C. A., Leiser, J. D., et al. (2013). The Journal of pediatrics, 162(6), 1153–1159.e1.

[10] Wong, W., Coward, R. J., & Morris, M. C. (2001). The New Zealand medical journal, 114(1140), 431.

[11] Misurac, J. M., et al. (2013). The Journal of pediatrics, 162(6), 1153–1159.e1.

[12] Eric Omo Irinmwinuwa, Prince Chiazor Unekwe, et al.World Journal of Advanced Research and Reviews, 2022, 16(01), 580–589.

[13] Przyby?a, G. W., Szychowski, K. A., & Gmiński, J. (2020). Clinical and experimental pharmacology & physiology, 10.1111/1440-1681.13392. Advance online publication.

[14] Hernawati S , Sulistyani. Management of chicken pox ulcer manifestation in an 8-years-old patient:[J]. 2020(1).

[15] 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組, 等. 解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對癥治療中的合理用藥專家共識(shí)[J]. 2020.

[16] 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì), 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)兒科呼吸工作委員會(huì),等. 兒童發(fā)熱健康教育30問[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2021, 36(8):8

[17] Kanabar D. (2014). A practical approach to the treatment of low-risk childhood fever. Drugs in R&D, 14(2), 45–55.

[18] Chen L, Zhang M, Yung J, et al. Safety of Rectal Administration of Acetaminophen in Neonates. Can J Hosp Pharm. 2018 Nov-Dec;71(6):364-369.

[19] Doria M, et al. Children (Basel). 2021 Sep 30;8(10):873.

[20] National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Fever in under 5s: assessment and initial management. 2021.

[21] World Health Organization (WHO). Hospital care for children: guidelines for the management of common childhood illnesses. 2013.

[22] 《中國０至５歲兒童病因不明急性發(fā)燒診斷和處理若干問題循證指南（標(biāo)準(zhǔn)版）》. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志. 2016; 11（2）：97.

[23] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì), 等. 兒童呼吸道感染家庭用藥指導(dǎo)專家共識(shí) [J] . 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2023, 38(11) : 821-828.

[24] 王曉玲. 解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對癥治療中處方審核建議[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2022,37(09):653-659.

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。