上海
編者按：近年來(lái)，合成致死作為一種獨(dú)特的精準(zhǔn)治療策略，在腫瘤治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。這一策略通過(guò)靶向腫瘤特異性基因間依賴關(guān)系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點(diǎn)提供了重要突破口。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺(tái)，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能平臺(tái)，持續(xù)協(xié)助全球合作伙伴推進(jìn)包括癌癥在內(nèi)的各類疾病創(chuàng)新療法研發(fā)，加速創(chuàng)新成果向臨床獲益轉(zhuǎn)化。值此世界癌癥日，我們將通過(guò)這篇文章與各位讀者分享基于合成致死策略的療法探索，以及藥明康德一體化平臺(tái)如何在不同階段推動(dòng)合成致死藥物的研發(fā)。
精準(zhǔn)擊殺癌細(xì)胞
在對(duì)抗癌癥的漫長(zhǎng)征程中，科學(xué)家們一直在嘗試尋找可以精準(zhǔn)摧毀癌細(xì)胞，而不傷及正常細(xì)胞的工具。近年來(lái)，一種名為合成致死（Synthetic Lethality）的策略受到了科學(xué)界的重點(diǎn)關(guān)注。
合成致死策略的基礎(chǔ)是一對(duì)特殊的基因組合——組合中，任一基因單獨(dú)失活都不會(huì)影響細(xì)胞活力，但兩者同時(shí)失活則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在許多癌細(xì)胞中，由于特定的基因突變，這對(duì)基因中的一個(gè)已經(jīng)喪失功能。因此，科學(xué)家只需設(shè)計(jì)藥物來(lái)抑制另一個(gè)基因，就能在癌細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)“雙重失活”，從而特異性清除癌細(xì)胞。
圖片來(lái)源：123RF
合成致死機(jī)制為治療特定基因突變的腫瘤提供了革命性的思路。而其中的經(jīng)典范例，莫過(guò)于PARP抑制劑?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，攜帶
BRCA1
BRCA2基因突變的癌細(xì)胞，其修復(fù)DNA損傷的一條重要通路——同源重組修復(fù)已經(jīng)失靈。此時(shí)，如果用藥物抑制另一個(gè)負(fù)責(zé)DNA單鏈損傷修復(fù)的蛋白PARP，癌細(xì)胞就會(huì)因無(wú)法修復(fù)DNA而崩潰，而正常細(xì)胞由于擁有“備份”通路，由此受影響較小。
自首款PARP抑制劑olaparib于2014年獲批以來(lái)，niraparib、rucaparib和talazoparib等同類產(chǎn)品也相繼問(wèn)世，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等適應(yīng)癥中展現(xiàn)出良好療效與安全性。
尋找新的黃金組合
PARP抑制劑的成功，進(jìn)一步支持了合成致死策略的應(yīng)用潛力，也在推動(dòng)更多研究探索類似于BRCA-PARP的“黃金組合”。
其中一個(gè)備受矚目的組合是MSI-WRN。在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤類型中常常存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。MSI 是由錯(cuò)配修復(fù)基因的突變或表觀遺傳沉默引起的?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，這類癌細(xì)胞極度依賴解旋酶WRN來(lái)應(yīng)對(duì)MSI引起的DNA異常。因此只要抑制WRN，就能選擇性地殺死這些癌細(xì)胞。目前，科學(xué)家已經(jīng)研發(fā)出了針對(duì)WRN的小分子抑制劑，其中有一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望為這類癌癥患者帶來(lái)新療法。
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另一個(gè)具有潛在治療價(jià)值的合成致死組合為MTAP-PRMT5。在黑色素瘤、間皮瘤等癌癥類型中，甲硫腺苷磷酸化酶（
MTAP）基因經(jīng)常與抑癌基因
CDKN2A一同被刪除。這原本只是一個(gè)基因上的意外事件，但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，MTAP的缺失會(huì)導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物MTA在細(xì)胞內(nèi)堆積，而MTA能部分抑制一個(gè)對(duì)細(xì)胞生存至關(guān)重要的蛋白——PRMT5。這使得缺失MTAP的癌細(xì)胞，對(duì)PRMT5的功能需求格外強(qiáng)烈。針對(duì)這一弱點(diǎn)，一些PRMT5抑制劑正在研發(fā)之中，并已在臨床試驗(yàn)中對(duì)特定癌癥患者顯示出治療潛力。
目前，全球已有超過(guò)30種基于合成致死機(jī)制的候選藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段，其中多數(shù)聚焦于DNA損傷修復(fù)通路（DDR）、RNA剪接或細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵機(jī)制。
合成致死的挑戰(zhàn)
合成致死策略已經(jīng)展現(xiàn)出廣闊前景，但要將實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)的“致命組合”轉(zhuǎn)化為患者可用的有效藥物，仍存在一系列挑戰(zhàn)。
當(dāng)下，很多潛在的合成致死關(guān)系組合發(fā)生在像“雙胞胎”一樣的同源基因之間，比如
ENO1
ENO2
SMARCA2
SMARCA4。這讓許多候選藥物會(huì)同時(shí)抑制相似的同源基因。
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舉例來(lái)說(shuō)，缺失
ENO1基因的癌細(xì)胞，對(duì)靶向其同源基因
ENO2的抑制劑尤為敏感。因此針對(duì)ENO1和ENO2的烯醇化酶抑制劑，能在缺乏ENO1的癌細(xì)胞中引起更顯著的細(xì)胞死亡。但由于ENO1是紅細(xì)胞中唯一表達(dá)的烯醇化酶，抑制ENO1會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞毒性。這也讓針對(duì)這類靶點(diǎn)的藥物研發(fā)更為嚴(yán)格，抑制劑需要僅對(duì)ENO2起效，而對(duì)ENO1不起作用。
此外，目前已發(fā)現(xiàn)的合成致死組合在癌癥中不具備普適性。同一對(duì)基因組合在肺癌細(xì)胞中可能致命，在腸癌細(xì)胞里卻可能無(wú)效。因此，科學(xué)家需要持續(xù)挖掘不同的合成致死組合，測(cè)試其對(duì)不同癌癥類型的作用，這對(duì)靶向分子的驗(yàn)證、評(píng)估提出了極大的研究需求。
一體化 CRDMO賦能平臺(tái)，加速合成致死新藥研發(fā)
針對(duì)合成致死藥物早期開(kāi)發(fā)階段在靶點(diǎn)驗(yàn)證、機(jī)制評(píng)估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學(xué)服務(wù)和解決方案，支持從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項(xiàng)目。
以針對(duì)PARP靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測(cè)工具，包括評(píng)估PARP1和PARP2結(jié)合活性的化學(xué)熒光檢測(cè)，以及PARP1捕捉（trapping）檢測(cè)，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現(xiàn)方面的需求。這些檢測(cè)方法均已經(jīng)過(guò)獲批PARP抑制劑的驗(yàn)證。
在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據(jù)客戶的需求定制PARP相關(guān)檢測(cè)，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。
在體內(nèi)評(píng)估方面，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關(guān)的動(dòng)物模型，覆蓋乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多種癌癥類型，為候選PARP抑制劑的體內(nèi)研究提供了多樣化工具支持。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動(dòng)物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機(jī)制，并探索潛在的應(yīng)對(duì)策略，如組合療法或新一代靶向治療。
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針對(duì)PRMT5和WRN這兩條合成致死信號(hào)通路，WuXi Biology開(kāi)發(fā)了約50款動(dòng)物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代合成致死療法的研發(fā)和評(píng)估提供有力支持。
此外，該團(tuán)隊(duì)擁有先進(jìn)的體外和體內(nèi)篩選平臺(tái)，支持靶點(diǎn)識(shí)別和驗(yàn)證，并建立了完善的免疫腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，主要包括：生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，涵蓋流式細(xì)胞術(shù)、NanoString、單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）；經(jīng)過(guò)CAP認(rèn)證的臨床病理學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)室，擁有200余個(gè)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，支持臨床藥物開(kāi)發(fā)；基于非人靈長(zhǎng)類、犬類、豬類的大型動(dòng)物轉(zhuǎn)化研究平臺(tái)，配套先進(jìn)設(shè)施，具備全面的生物標(biāo)志物研究和相關(guān)性分析能力。
隨著相關(guān)機(jī)制研究的深入和更多候選分子的推進(jìn)，合成致死策略有望在未來(lái)為更多癌癥患者帶來(lái)嶄新療法。期待這類研究的發(fā)展將推動(dòng)更多高效、精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，最終為更多癌癥患者點(diǎn)亮治愈的希望。
參考資料：
[1] Gon?alves, E., Ryan, C.J. & Adams, D.J. Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities. Nat Rev Drug Discov 25, 22–38 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01273-7
[2] Ngoi, N.Y.L., Gallo, D., Torrado, C. et al. Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics. Nat Rev Clin Oncol 22, 46–64 (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00966-z
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