DMF-DMA基本性質(zhì)

制備方法、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及反應(yīng)性

N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF?DMA）是實(shí)驗(yàn)室中使用極為廣泛合成試劑。近期趁著空閑整理了一波資料，把它的相關(guān)性質(zhì)系統(tǒng)的梳理了一下，在這和大家好好聊聊這個(gè)試劑。

我將從 DMF?DMA 的基本性質(zhì)、制備方法、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及反應(yīng)性四個(gè)方面展開(kāi)介紹。其中反應(yīng)性部分分為兩個(gè)部分，第一個(gè)部分是它與基礎(chǔ)官能團(tuán)的反應(yīng)，第二部分則聊聊它在雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用。由于篇幅的原因，第二部分的應(yīng)用我將放在下一篇推文，廢話(huà)不多說(shuō)，我們正式開(kāi)始吧！

01

基本性質(zhì)

圖 1

DMF?DMA的IUPAC命名為1,1?二甲氧基?N,N?二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,Ndimethylmethanamine)，CAS號(hào)為4637-24-5，分子式是C5H13NO2，分子量為119.16，常溫下為無(wú)色透明液體，帶有一定胺類(lèi)特征的氣味。

DMF?DMA的熔點(diǎn)為?85℃，低溫不易凝固，便于低溫反應(yīng)使用。沸點(diǎn)為102～104℃，常壓蒸餾即可純化，后處理操作方便。密度為0.893 g/cm3，與多數(shù)有機(jī)溶劑互溶性良好。

在儲(chǔ)存與使用上，DMF?DMA 化學(xué)性質(zhì)相對(duì)活潑，對(duì)水和質(zhì)子性溶劑不穩(wěn)定，遇水容易發(fā)生水解，分解為 DMF、甲醇等產(chǎn)物（機(jī)理如圖2所示），導(dǎo)致試劑失效。因此實(shí)驗(yàn)室中通常需要密封、干燥、避光保存，使用時(shí)也盡量在無(wú)水環(huán)境下操作。

圖 2

02

制備方法

關(guān)于它制備方法文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了多條成熟的路線(xiàn)，其中我們熟悉的且最具代表性的主要有三種。

圖 3

2.1 氯仿?甲醇鈉?二甲胺法

該路線(xiàn)以氯仿為起始原料，在甲醇鈉的堿性條件下，先生成中間體氯二甲氧基甲烷；再將該中間體與二甲胺發(fā)生取代反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物 DMF?DMA。這條路線(xiàn)原料成本較低，是實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備的經(jīng)典方案。

2.2 DMF?硫酸二甲酯法

以 N,N?二甲基甲酰胺(DMF)為底物，先與硫酸二甲酯反應(yīng)，生成季銨鹽類(lèi)中間體；隨后該中間體再與甲醇鈉作用，發(fā)生親核取代與消除，最終得到 DMF?DMA。該方法原料易得、反應(yīng)條件溫和，是實(shí)驗(yàn)室常用的改良制備方式。

2.3 光氣法

先由 DMF 與光氣反應(yīng)，生成 N,N?二甲基 (氯亞甲基) 亞胺氯化銨，也就是有機(jī)合成中常用的Vilsmeier 試劑；再將該亞胺鹽與甲醇鈉反應(yīng)，即可制得 DMF?DMA。這條路線(xiàn)反應(yīng)活性高、產(chǎn)物純度較好，但光氣屬于劇毒氣體，對(duì)設(shè)備和安全防護(hù)要求嚴(yán)格，一般多用于工業(yè)化生產(chǎn)，實(shí)驗(yàn)室很少直接采用。

03

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

圖 4

從DMF-DMA結(jié)構(gòu)上來(lái)看，中心碳原子上連有三個(gè)電負(fù)較大的雜原子，這使得它具有較強(qiáng)的親電活性。在酸的作用下，烷氧基很容易離去，得到具有更強(qiáng)親電活性的正離子。此外，中心碳原子也可被底物中 O、N 等雜原子的孤對(duì)電子進(jìn)攻，實(shí)現(xiàn)烷基（甲基）轉(zhuǎn)移。因此，DMF-DMA所發(fā)生的反應(yīng)主要是甲基化反應(yīng)和甲?；磻?yīng)兩大類(lèi)。

04

反應(yīng)性

4.1 與活性甲基/亞甲基反應(yīng)

當(dāng)亞甲基/甲基鄰位連有吸電子基團(tuán)時(shí)，其上質(zhì)子會(huì)帶有部分正電荷，易脫去形成碳負(fù)離子。該碳負(fù)離子可作為親核試劑與 DMF?DMA 發(fā)生反應(yīng)。

反應(yīng)歷程為：首先由活潑亞甲基 / 甲基化合物所形成的碳負(fù)離子對(duì) DMF?DMA 的親電碳原子發(fā)起進(jìn)攻；隨后脫去兩分子甲醇，生成目標(biāo)產(chǎn)物烯胺，其機(jī)理如圖5所示（這里以亞甲基為例）。

圖 5

與亞甲基/甲基反應(yīng)反應(yīng)常以 DMF或二甲苯為溶劑，也可在無(wú)溶劑（neat）條件下進(jìn)行。

圖 6

Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4148–4152.

圖 7

Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2665–2678.

4.2 與氨基反應(yīng)

含氨基的有機(jī)化合物可與 DMF?DMA 發(fā)生縮合反應(yīng)，生成含亞胺結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。這個(gè)反應(yīng)進(jìn)程為作為親核試劑的氨基進(jìn)攻 DMF?DMA 分子中帶有部分正電荷的碳原子，進(jìn)而形成亞胺基團(tuán)（與活性甲基/亞甲基反應(yīng)機(jī)理類(lèi)似，這里就不畫(huà)機(jī)理圖了）。此類(lèi)反應(yīng)通常在回流條件下進(jìn)行，且反應(yīng)收率較高。

圖 7

Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2665–2678.

4.3 與氧原子和氮原子的甲基化反應(yīng)

除了上述反應(yīng)外，DMF-DMA也是一種溫和的烷基化試劑，正如前文所說(shuō)的，它的中心碳原子具有很強(qiáng)親電性，可被底物中 O、N 等雜原子的孤對(duì)電子進(jìn)攻，實(shí)現(xiàn)烷基（甲基）轉(zhuǎn)移。從而形成C–N（最常見(jiàn)，胺、內(nèi)酰胺、雜環(huán)）以及C–O（酚、醇、羧基、內(nèi)酰胺氧）鍵。甲基化的機(jī)理也比較簡(jiǎn)單，這里我們已酚羥基為例，其機(jī)理如圖所示。

圖 7

Tetrahedron Lett. 2011,52, 2776–2779.

關(guān)于DMF-DMA與基礎(chǔ)官能團(tuán)的反應(yīng)，后續(xù)我們?cè)诮榻B它在雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用。

公眾號(hào)丨有機(jī)合成知識(shí)積累

參考文獻(xiàn)：

Enamines and Dimethylamino Imines as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis: Reactions of DMF‐DMA Reagent with Different Functional Groups.DOI: 10.1002/slct.202002205

本文部分素材來(lái)源于教材以及各期刊，版權(quán)歸原作者和機(jī)構(gòu)所有，如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們刪除。本公眾號(hào)所發(fā)布的信息只用來(lái)交流學(xué)習(xí)，未涉及商業(yè)用途