近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科任慶國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默?。ˋD）防治領(lǐng)域取得系列突破，其系統(tǒng)綜述Circadian rhythm, microglia-mediated neuroinflammation, and Alzheimer's disease發(fā)表于《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》（中科院1區(qū)，Top），而最新的原創(chuàng)性研究Cry2 deficiency leads to cognitive impairment through the microbiota-gut-brain axis mediated S1P/NLRP3/IL-1β pathway in mice則被《Journal of Neuroinflammation》（中科院1區(qū)，Top）正式接收。這兩項(xiàng)工作首次清晰勾勒出核心生物鐘基因Cry2如何通過(guò)擾動(dòng)“腸-腦對(duì)話(huà)”，驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥并最終導(dǎo)致AD認(rèn)知衰退的完整鏈條，為疾病防治提供了全新靶點(diǎn)與思路。東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院耿帆、趙娜博士研究生為該論文共同第一作者，任慶國(guó)教授為通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及江蘇省高水平醫(yī)院建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)資金等資助。

據(jù)介紹，隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默?。ˋD）已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。AD的防治除了廣為人知的β淀粉樣蛋白和tau蛋白病理，科學(xué)家們正將目光投向一個(gè)更深層的系統(tǒng)性失調(diào)——晝夜節(jié)律紊亂及其對(duì)大腦免疫系統(tǒng)的操控。

規(guī)律的晝夜節(jié)律對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，臨床證據(jù)表明，晝夜節(jié)律紊亂（如睡眠－覺(jué)醒障礙）會(huì)顯著增加患阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，微生物－腸－腦軸及其代謝產(chǎn)物被證實(shí)是調(diào)節(jié)節(jié)律生理和AD病理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但生物鐘失調(diào)如何通過(guò)“腸－腦”軸影響AD發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確。該研究首次提出，海馬區(qū)生物鐘核心基因Cry2的表達(dá)下調(diào)是驅(qū)動(dòng)AD進(jìn)展的關(guān)鍵因素，并詳細(xì)闡明了其通過(guò)微生物－腸－腦軸激活S1P/NLRP3/IL-1β通路的致病機(jī)制。

研究者通過(guò)對(duì)四個(gè)臨床AD數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘發(fā)現(xiàn)，Cry2是唯一在AD患者腦部持續(xù)下調(diào)的核心節(jié)律基因。利用小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)特異性敲降海馬區(qū)Cry2表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)顯著的認(rèn)知功能障礙及Tau蛋白病理改變。深入研究發(fā)現(xiàn)，海馬Cry2缺失不僅誘發(fā)了腸道菌群失調(diào)，還導(dǎo)致腸道鞘脂代謝紊亂，進(jìn)而破壞腸道屏障與血腦屏障的完整性。

研究亮點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：第一是腸道菌群的致病作用。通過(guò)糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，移植“Cry2缺失小鼠”的菌群足以在正常小鼠中模擬AD樣病理改變和認(rèn)知障礙，證明了腸道微生物紊亂是該過(guò)程中的核心始動(dòng)環(huán)節(jié)；第二是鞘脂信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，Cry2缺失引起腸道鞘脂類(lèi)代謝物水平下降，激活腦內(nèi)S1P/NLRP3/IL-1β炎癥通路；第三是干預(yù)策略的驗(yàn)證。研究者發(fā)現(xiàn)，使用S1P受體激動(dòng)劑FTY720或在NLRP3基因敲除小鼠中敲降Cry2，均能顯著減輕神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知損傷。此外，在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)過(guò)表達(dá)Cry2，可有效緩解AD相關(guān)病理癥狀。

該研究表明，海馬Cry2缺失通過(guò)“腸－腦軸”介導(dǎo)的S1P/NLRP3/IL-1β信號(hào)通路導(dǎo)致AD進(jìn)程加速。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)節(jié)律紊亂誘發(fā)AD分子機(jī)制的理解，還為靶向生物鐘基因或通過(guò)調(diào)節(jié)腸道代謝物治療阿爾茨海默病提供了潛在的藥物靶點(diǎn)和干預(yù)策略。（編輯崔玉艷 校對(duì)劉敏 編審程守勤）

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1、J Neuroinflammation.2026 Jan 26.doi: 10.1186/s12974-026-03706-5.Online ahead of print.

2、Neurosci Biobehav Rev. 2025 Mar;170:106044. doi: 10.1016/j.neubiorev.2025.106044. Epub 2025 Feb 4.