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我們對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的認(rèn)知，又要更新了！

今天，由美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Sacha Gnjatic領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級醫(yī)學(xué)期刊

Nature Medicine

他們基于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的臨床數(shù)據(jù)，首次發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑治療可以誘導(dǎo)針對特定抗原的腫瘤特異性IgG1陽性漿細(xì)胞反應(yīng)，作為抗癌細(xì)胞免疫的重要補(bǔ)充，提升患者的臨床獲益?；诖?，研究人員認(rèn)為，針對腫瘤抗原的體液IgG1反應(yīng)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床療效的基礎(chǔ)。

毫無疑問，Gnjatic團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)刷新了我們對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的認(rèn)知：PD-1抑制劑的起效機(jī)制不是完全依賴于T細(xì)胞，它誘導(dǎo)的特定IgG1抗體也是至關(guān)重要的組成部分。

大家應(yīng)該都知道，前文提到的漿細(xì)胞，?其實(shí)就?是?高度分化的B細(xì)胞?，它主要負(fù)責(zé)?合成和分泌抗體?，在?體液免疫?中起核心作用。

在我的印象中，早在2019年，就有研究人員發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞會影響免疫治療的效果。那一年的11月份，來自北卡羅來納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)表一篇論文[2]，。

大約兩個(gè)月之后，《自然》雜志背靠背發(fā)表的三篇研究論文共同表明[3-5]：。

MD安德森癌癥中心的Jennifer Wargo教授甚至認(rèn)為，這三個(gè)發(fā)現(xiàn)開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域——B細(xì)胞實(shí)際上是癌癥免疫療法的主要驅(qū)動力，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，它們讓我們有了新的免疫治療標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[6]。

然而，這個(gè)全新的領(lǐng)域也面臨一些問題。例如，我們對背后的機(jī)制了解仍然很少，沒有研究證實(shí)PD-(L)1抑制劑能夠誘導(dǎo)或增強(qiáng)體液抗腫瘤免疫，也沒有明確闡明哪些特定的B細(xì)胞亞群或漿細(xì)胞對有效的抗腫瘤免疫最為重要。

為了解決上述問題，Gnjatic團(tuán)隊(duì)先招募了38名早期肝細(xì)胞癌患者，其中27名患者接受了PD-1抑制劑新輔助治療，剩余11例沒有接受治療作為對照。研究人員分析了受試患者的腫瘤微環(huán)境、未受累鄰近肝組織和引流淋巴結(jié)的120萬個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，其中包括約3萬個(gè)B細(xì)胞和漿細(xì)胞。

初步分析結(jié)果顯示，PD-1抑制劑新輔助治療應(yīng)答者腫瘤中富集了所有漿細(xì)胞表型，而鄰近未受累肝臟組織中則不明顯。相反，無應(yīng)答者在腫瘤中富集了未轉(zhuǎn)變表型的記憶B細(xì)胞（雖然已經(jīng)分化為記憶細(xì)胞，但尚未發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為功能障礙或有免疫抑制作用，與不良預(yù)后有關(guān)），但在正常組織中富集較少。

研究人員還注意到，在療效顯著的患者中，IgG1產(chǎn)生型漿細(xì)胞的比例顯著高于其他細(xì)胞；這可能提示IgG1產(chǎn)生型漿細(xì)胞與PD-1抑制劑的臨床療效有關(guān)。在對上述數(shù)據(jù)展開分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在PD-1抑制劑應(yīng)答者接受治療前，可能就存在偏向IgG1特征的漿細(xì)胞，而且這種特征在PD-1抑制劑治療后顯著增強(qiáng)，并且與治療反應(yīng)高度相關(guān)。

值得注意的是，PD-1抑制劑應(yīng)答者體內(nèi)存在克隆擴(kuò)增的IgG1漿細(xì)胞，而且這些漿細(xì)胞會在腫瘤和引流淋巴結(jié)之間遷移，驅(qū)動免疫反應(yīng)；而在預(yù)后不良的患者體內(nèi)，存在記憶B細(xì)胞功能障礙，還伴隨著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17和單核細(xì)胞的特征，屬于免疫抑制狀態(tài)。

為了驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)的可靠性，Gnjatic團(tuán)隊(duì)在另一個(gè)肝癌隊(duì)列中重現(xiàn)了上述發(fā)現(xiàn)。此外，他們還基于公共數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)IgG1漿細(xì)胞與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效也密切相關(guān)。

接下來的問題是，回答IgG1漿細(xì)胞富集為何與患者的預(yù)后好相關(guān)。

既然富集的是IgG1漿細(xì)胞，那回答上述問題的最好切入點(diǎn)就是分析腫瘤內(nèi)的抗體，看看有沒有抗腫瘤的抗體產(chǎn)生。

Gnjatic團(tuán)隊(duì)檢測了肝癌患者治療前后采集的血清樣本，并針對一組包含20種腫瘤相關(guān)抗原的抗原組合進(jìn)行檢測，這組抗原包括常見的癌睪抗原（一類特異性表達(dá)于睪丸生殖細(xì)胞及多種腫瘤組織的腫瘤相關(guān)抗原）、突變抗原和干細(xì)胞相關(guān)抗原。

研究結(jié)果顯示，與無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者血清中檢測到抗腫瘤IgG抗體的比例更高，這些IgG抗體主要屬于IgG1亞類，靶向MAGE-A、GAGE7、PRAME和NY-ESO-1等癌睪抗原。

從以往的研究結(jié)果來看，針對癌睪抗原的IgG1抗體可以增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的抗原呈遞，并有可能通過免疫復(fù)合物和交叉呈遞啟動CD8陽性T細(xì)胞；此外，這些抗體還可以通過其Fc段與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，誘導(dǎo)對腫瘤的殺傷，以及激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解等。

在研究的最后，Gnjatic團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者表現(xiàn)出與漿細(xì)胞分化相關(guān)的基因（如ERN1和RRBP1 ）的高表達(dá)，而無應(yīng)答者則表現(xiàn)出CXCR4表達(dá)升高。這些模式表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)B細(xì)胞活化和類別轉(zhuǎn)換，進(jìn)而導(dǎo)致漿母細(xì)胞擴(kuò)增并分化為分泌IgG1的漿細(xì)胞。相比之下，無應(yīng)答者體內(nèi)積累種類較少的記憶細(xì)胞、非典型B細(xì)胞和非IgG1漿細(xì)胞。

總的來說，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Sacha Gnjatic團(tuán)隊(duì)的這選研究成果深入揭示了PD-1抑制劑對B細(xì)胞的影響，以及PD-1抑制劑通過B細(xì)胞提升抗腫瘤免疫的機(jī)制，并首次發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑可以誘導(dǎo)針對特定腫瘤相關(guān)抗原的體液免疫反應(yīng)。

上述發(fā)現(xiàn)不僅為免疫治療提供了新的療效預(yù)測標(biāo)志物，還提出針對癌睪抗原的抗癌疫苗或許能提升免疫檢查點(diǎn)的療效。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Gonzalez-Kozlova, E., Sweeney, R., Figueiredo, I. et al. Humoral IgG1 responses to tumor antigens underpin clinical outcomes in immune checkpoint blockade. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04177-6

[2].Hollern DP, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer. Cell. 2019;179(5):1191-1206.e21. doi:10.1016/j.cell.2019.10.028

[3].Helmink BA, Reddy SM, Gao J, et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature. 2020;577(7791):549-555. doi:10.1038/s41586-019-1922-8

[4].Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. 2020;577(7791):556-560. doi:10.1038/s41586-019-1906-8

[5].Cabrita R, Lauss M, Sanna A, et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature. 2020;577(7791):561-565. doi:10.1038/s41586-019-1914-8

[6].https://www.mdanderson.org/newsroom/b-cell-enrichment-predictive-of-immunotherapy-response-in-melanoma-sarcoma-and-kidney-cancer.h00-159378789.html

本文作者丨BioTalker