1月25日，大連理工大學(xué)/山東大學(xué)研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Alkyltriphenylphosphonium Binding to Cardiolipin Triggers Oncosis in Cancer Cells”，本研究中，研究人員證明了烷基化的 TPP+ 衍生物表現(xiàn)出抗癌活性，其中 TPP+-C14 在體外和體內(nèi)均顯示出卓越的療效。從機制上講，TPP+-C14 通過靜電和疏水相互作用選擇性地與心磷脂結(jié)合，心磷脂是線粒體內(nèi)膜中的關(guān)鍵磷脂，這一點通過生物層干涉測量、競爭結(jié)合實驗和分子動力學(xué)模擬得到了驗證。有趣的是，TPP+-C14 通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生脹亡，而非細胞凋亡或自噬。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 TPP+ 除其固有的線粒體靶向特性外的一種新的生物活性機制，為下一代線粒體靶向抗癌策略奠定了基礎(chǔ)，這些策略能夠精確調(diào)節(jié)線粒體功能。

線粒體：腫瘤治療新靶點與TPP+作用

01

線粒體是大多數(shù)真核細胞中必不可少的細胞器，其結(jié)構(gòu)分為四個功能區(qū)域：外線粒體膜（OMM）、膜間隙、內(nèi)線粒體膜（IMM）和基質(zhì)。這些專門的區(qū)室協(xié)調(diào)著關(guān)鍵的細胞過程。在腫瘤中，惡性細胞會精心安排線粒體的重新編程，以滿足其對能量和代謝前體的更高需求，這使得線粒體成為癌癥治療中尚未充分開發(fā)的合理靶點。線粒體功能的標志是通過氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），為細胞存活、增殖和其他重要過程提供能量。線粒體親和性使得基于 TPP+ 的療法能夠精準地靶向線粒體，從而提高藥物療效。據(jù)信通過改變分子的亞細胞定位，能顯著增強治療效果。盡管傳統(tǒng)上認為 TPP+ 在生物學(xué)上是惰性的，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明，TPP+ 除了其線粒體親和性之外，還能直接調(diào)節(jié)線粒體功能。了解 TPP+ 及其衍生物的生物學(xué)效應(yīng)和機制對于完善線粒體靶向治療模式至關(guān)重要。

TPP+-C14 可激活癌細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)

02

研究人員進行了 RNA 測序（RNA-seq）分析，并進行了比對分析。比對分析揭示了主要與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的關(guān)鍵通路，包括細胞應(yīng)激反應(yīng)和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。基因集富集分析（GSEA）進一步證實了這些發(fā)現(xiàn)，顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因顯著富集。通過連續(xù)對用 TPP+-C14 處理 24 小時和 48 小時的 HeLa 細胞進行 RNA-seq 分析，進一步驗證了這一效應(yīng)，在這兩個時間點，BiP、ATF4 和 CHOP 等代表性基因均顯著增加。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白 BiP 從 PERK上解離，使 PERK 二聚化和自身磷酸化，從而激活下游信號通路以啟動 UPR。TPP+-C14 處理誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這從 HeLa 和 SiHa 細胞中 BiP 轉(zhuǎn)錄本和蛋白水平的升高得到了證實。在 BiP 誘導(dǎo)之后，PERK 水平下降，而磷酸化的 eIF2α（p-eIF2α）、ATF4 和 CHOP 則上調(diào)，這證實了 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路被激活。由 TPP+-C14 引起的線粒體功能障礙所驅(qū)動的嚴重或長期的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致了不可逆的細胞損傷和細胞脹亡。

TPP+-C14 通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激通路引發(fā)腫瘤溶解

研究意義

03

這些見解重新定義了 TPP+ 在線粒體靶向診療中的作用，并為開發(fā)能夠精準調(diào)節(jié)線粒體功能的下一代抗癌療法提供了有前景的基礎(chǔ)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510237

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