導(dǎo)語(yǔ)

單細(xì)胞測(cè)序賦予了我們捕捉細(xì)胞分子“快照”的能力，但在發(fā)育與疾病的復(fù)雜舞臺(tái)上，細(xì)胞命運(yùn)的抉擇往往是確定性趨勢(shì)與隨機(jī)性波動(dòng)共舞的結(jié)果?，F(xiàn)有的漂移-擴(kuò)散模型雖然擅長(zhǎng)描述細(xì)胞狀態(tài)的確定性漂移，卻常將至關(guān)重要的隨機(jī)擴(kuò)散簡(jiǎn)化為恒定的背景噪聲，難以完全捕捉生命的動(dòng)態(tài)調(diào)控邏輯。為了突破這一局限，研究人員引入了 scDiffEq——一種基于神經(jīng)隨機(jī)微分方程的全新生成式框架。該模型通過(guò)顯式學(xué)習(xí)生物學(xué)中的確定性與隨機(jī)性動(dòng)力學(xué)，在造血發(fā)育研究中展現(xiàn)了卓越的細(xì)胞軌跡重構(gòu)與命運(yùn)預(yù)測(cè)能力。它不僅能通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬（in silico）精確重現(xiàn) CRISPR 基因擾動(dòng)下的動(dòng)力學(xué)變化，還能突破數(shù)據(jù)限制，從單一時(shí)間點(diǎn)快照中推演出高分辨率的發(fā)育軌跡，為解析基因?qū)用娴臅r(shí)間依賴性動(dòng)力學(xué)提供了強(qiáng)大的新工具。

關(guān)鍵詞：?jiǎn)渭?xì)胞動(dòng)力學(xué) (Single-cell Dynamics)、神經(jīng)隨機(jī)微分方程 (Neural Stochastic Differential Equations)、細(xì)胞命運(yùn)預(yù)測(cè) (Cell Fate Prediction)、計(jì)算擾動(dòng) (In Silico Perturbation)、發(fā)育軌跡 (Developmental Trajectory)

彭晨丨作者

王璇丨審校

論文題目：Learning cell dynamics with neural differential equations 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-025-01150-3 發(fā)表時(shí)間：2025年12月18日 論文來(lái)源：Nature Machine Intelligence

引言：從靜態(tài)快照到動(dòng)態(tài)電影的跨越

在生命科學(xué)的前沿探索中，理解細(xì)胞動(dòng)力學(xué)是揭示發(fā)育奧秘和疾病機(jī)制的關(guān)鍵，動(dòng)力系統(tǒng)支撐著包括分化和癌癥在內(nèi)的生物學(xué)基本過(guò)程?；虮磉_(dá)作為分子代理，被廣泛用于表征細(xì)胞的狀態(tài)。然而，現(xiàn)有的觀測(cè)手段存在一個(gè)根本性的問(wèn)題：?jiǎn)渭?xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）雖然能捕捉到細(xì)胞在穩(wěn)定和瞬態(tài)之間的快照，但這一過(guò)程本身是破壞性的，測(cè)量即意味著細(xì)胞的毀滅。這使得我們無(wú)法直接觀測(cè)同一個(gè)細(xì)胞的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)，只能通過(guò)計(jì)算推斷來(lái)重建細(xì)胞之間的時(shí)間動(dòng)態(tài)和調(diào)控動(dòng)力學(xué)。

為了跨越這一障礙，計(jì)算生物學(xué)家開(kāi)發(fā)了一系列復(fù)雜的工具。近年來(lái)，RNA速率（RNA velocity）及其衍生方法（如Dynamo和CellRank）通過(guò)利用轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)的假設(shè)來(lái)推斷細(xì)胞的未來(lái)狀態(tài)。然而，這些基于RNA速率的方法主要模擬細(xì)胞狀態(tài)的平均漂移（Drift），即確定性部分，卻往往忽略了細(xì)胞特異性的擴(kuò)散（Diffusion），即隨機(jī)性部分，或者僅僅將其視為均勻的高斯噪聲。事實(shí)上，隨機(jī)性在生物發(fā)育中絕非僅僅是噪音，它是從共同祖細(xì)胞生成多樣化細(xì)胞類型的必要條件，與確定性調(diào)控機(jī)制協(xié)同工作。解釋確定性和隨機(jī)基因表達(dá)之間的相互作用對(duì)于模擬復(fù)雜的細(xì)胞決策至關(guān)重要。為了填補(bǔ)這一空白，本研究開(kāi)發(fā)了一種名為scDiffEq的全新深度學(xué)習(xí)框架。

scDiffEq框架：神經(jīng)隨機(jī)微分方程的生物學(xué)重構(gòu)

scDiffEq的核心創(chuàng)新在于引入了神經(jīng)隨機(jī)微分方程（Neural Stochastic Differential Equations, Neural SDEs）來(lái)直接參數(shù)化漂移-擴(kuò)散方程。這種方法不再依賴于數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)假設(shè)或局限于低維數(shù)據(jù)，而是利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)大擬合能力來(lái)數(shù)值近似復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)。

該框架將細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄空間中的運(yùn)動(dòng)分解為兩個(gè)部分：由漂移網(wǎng)絡(luò)（Drift Network, f）控制的確定性動(dòng)力學(xué)，以及由擴(kuò)散網(wǎng)絡(luò)（Diffusion Network, g）控制的隨機(jī)動(dòng)力學(xué)。具體而言，scDiffEq通過(guò)最小化預(yù)測(cè)細(xì)胞群體與觀察到的細(xì)胞群體之間的Sinkhorn散度（一種正則化的Wasserstein距離）來(lái)學(xué)習(xí)這些網(wǎng)絡(luò)。這意味著，模型通過(guò)讓虛擬細(xì)胞在“發(fā)育時(shí)間”中演化，不斷調(diào)整漂移和擴(kuò)散參數(shù)，直到模擬出的細(xì)胞分布與真實(shí)觀測(cè)到的后續(xù)時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞分布高度吻合。

這種設(shè)計(jì)使得scDiffEq不僅能夠捕捉細(xì)胞發(fā)育的主流方向，還能精確量化在不同細(xì)胞狀態(tài)下隨機(jī)噪聲的大小和方向。研究人員使用包含譜系追蹤信息的scRNA-seq數(shù)據(jù)（LARRY數(shù)據(jù)集）對(duì)模型進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試，該數(shù)據(jù)集通過(guò)可遺傳的條形碼記錄了細(xì)胞的真實(shí)系譜關(guān)系，為驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”。

圖 1. scDiffEq 算法概覽及應(yīng)用。

超越傳統(tǒng)：細(xì)胞命運(yùn)預(yù)測(cè)精度的飛躍

為了驗(yàn)證scDiffEq的性能，研究團(tuán)隊(duì)首先進(jìn)行了一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)：預(yù)測(cè)多能祖細(xì)胞的最終命運(yùn)。在LARRY數(shù)據(jù)集中，研究人員利用早期的祖細(xì)胞數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，并嘗試預(yù)測(cè)它們分化為中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等成熟細(xì)胞的概率。結(jié)果顯示，scDiffEq在命運(yùn)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性上顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單細(xì)胞特定方法。相比于僅達(dá)到4.1%至46.1%準(zhǔn)確率的現(xiàn)有方法，scDiffEq實(shí)現(xiàn)了58.5%的準(zhǔn)確率，超越了之前的最先進(jìn)模型PRESCIENT（圖 2d）。值得注意的是，基于RNA速率的方法（Dynamo, CellRank）在此任務(wù)中表現(xiàn)不佳，這突顯了在長(zhǎng)時(shí)程發(fā)育預(yù)測(cè)中，僅僅依賴轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)假設(shè)的局限性。

這一性能的提升并非偶然。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，模型中“擴(kuò)散”項(xiàng)的引入至關(guān)重要。當(dāng)通過(guò)消融實(shí)驗(yàn)移除細(xì)胞特異性的擴(kuò)散模擬，轉(zhuǎn)而使用均勻的高斯噪聲時(shí)，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率下降了11.1%，且交叉熵顯著增加。這表明，僅僅知道細(xì)胞“想去哪里”（漂移）是不夠的，還需要理解它們?cè)诼猛局小坝卸嗒q豫”（擴(kuò)散）。scDiffEq能夠捕捉到多能祖細(xì)胞復(fù)雜的命運(yùn)軌跡，而不僅僅是單一的確定性路徑，從而更真實(shí)地反映了生物發(fā)育的多樣性。

此外，研究還揭示了漂移與擴(kuò)散之間的最佳比例。系統(tǒng)評(píng)估顯示，當(dāng)漂移/擴(kuò)散比率維持在2.5左右時(shí)，模型的性能達(dá)到最佳。這一發(fā)現(xiàn)不僅優(yōu)化了模型參數(shù)，也暗示了生物系統(tǒng)中確定性驅(qū)動(dòng)力與隨機(jī)擾動(dòng)之間存在某種內(nèi)在的平衡常數(shù)。

填補(bǔ)空白：稀疏時(shí)間點(diǎn)下的動(dòng)力學(xué)插值

在實(shí)際的生物學(xué)研究中，我們往往無(wú)法獲得連續(xù)密集的時(shí)間序列數(shù)據(jù)。scDiffEq展示了其強(qiáng)大的插值能力，能夠從稀疏的時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)中恢復(fù)出連續(xù)的發(fā)育軌跡。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員僅使用第2天和第6天的細(xì)胞數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，然后讓模型預(yù)測(cè)被故意隱去的第4天的細(xì)胞狀態(tài)。結(jié)果顯示，scDiffEq生成的第4天細(xì)胞分布與真實(shí)觀測(cè)到的數(shù)據(jù)在Sinkhorn距離上非常接近，優(yōu)于PRESCIENT模型。這一能力證明了神經(jīng)SDE不僅是在記憶數(shù)據(jù)，而是真正學(xué)習(xí)到了潛在的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。這種時(shí)間插值能力對(duì)于理解快速發(fā)育過(guò)程或難以頻繁采樣的臨床樣本具有極高的應(yīng)用價(jià)值。

圖 2. 使用譜系追蹤的造血發(fā)育數(shù)據(jù)對(duì)scDiffEq性能進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試。

虛擬實(shí)驗(yàn)室：計(jì)算機(jī)模擬的基因擾動(dòng)篩選

scDiffEq最令人興奮的應(yīng)用前景之一是進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬（in silico）的基因擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)。傳統(tǒng)的基因功能研究通常需要昂貴且耗時(shí)的CRISPR篩選或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，而scDiffEq提供了一個(gè)高效的虛擬替代方案。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)參與粒細(xì)胞生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如Lmo4, Dach1, Klf4, Cebpe）進(jìn)行了模擬擾動(dòng)。結(jié)果令人印象深刻：當(dāng)在模型中模擬過(guò)度表達(dá)這些轉(zhuǎn)錄因子時(shí)，細(xì)胞群體的命運(yùn)明顯向中性粒細(xì)胞偏移，而單核細(xì)胞的比例則相應(yīng)減少；反之，模擬敲低這些基因則產(chǎn)生了相反的效果。這種劑量依賴性的反應(yīng)與已知的生物學(xué)事實(shí)高度一致，且線性回歸模型完全無(wú)法捕捉這種動(dòng)態(tài)變化。

進(jìn)一步地，研究人員利用scDiffEq對(duì)全基因組范圍內(nèi)的基因進(jìn)行了虛擬篩選，試圖尋找決定粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞（GMP）分化命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。模型成功識(shí)別出了Gfi1作為中性粒細(xì)胞命運(yùn)的促進(jìn)因子，以及Ir8和Klf4作為抑制因子，這些預(yù)測(cè)與已知的血液學(xué)知識(shí)相吻合。更有趣的是，模型還發(fā)現(xiàn)了一些非轉(zhuǎn)錄因子的標(biāo)記基因（如Mpo, Elane）在擾動(dòng)后也會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的命運(yùn)偏向，這雖然在生物學(xué)上可能意味著模型捕捉到了狀態(tài)與命運(yùn)的強(qiáng)相關(guān)性而非因果性，但也為發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控機(jī)制提供了線索。這一功能不僅在小鼠數(shù)據(jù)上得到驗(yàn)證，還成功遷移到了人類造血數(shù)據(jù)上，重現(xiàn)了SPI1基因?qū)魏思?xì)胞命運(yùn)的劑量依賴性影響。這標(biāo)志著scDiffEq有望成為藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和基因治療策略設(shè)計(jì)的強(qiáng)大輔助工具。

圖 3. 計(jì)算機(jī)模擬的基因擾動(dòng)分析和跨數(shù)據(jù)集的泛化。

深入機(jī)制：隨機(jī)性是細(xì)胞可塑性的指紋

scDiffEq的獨(dú)特之處在于它能夠?qū)⒓?xì)胞動(dòng)力學(xué)解耦為漂移和擴(kuò)散兩個(gè)分量，這為我們提供了一個(gè)全新的視角來(lái)審視細(xì)胞的可塑性。研究人員分析了不同命運(yùn)潛能的細(xì)胞軌跡，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)引人注目的規(guī)律：細(xì)胞的漂移和擴(kuò)散幅度與它的命運(yùn)多能性（Plasticity）正相關(guān)。也就是說(shuō)，那些能夠分化成多種細(xì)胞類型的多能祖細(xì)胞，其內(nèi)部的隨機(jī)波動(dòng)（擴(kuò)散）和確定性驅(qū)動(dòng)（漂移）都比單能細(xì)胞更強(qiáng)烈。這表明，細(xì)胞在分化潛能最高的階段，處于一種高能量的活躍狀態(tài)，積極地通過(guò)隨機(jī)波動(dòng)來(lái)探索不同的命運(yùn)可能性。

在具體的中性粒細(xì)胞-單核細(xì)胞分化軌跡中，scDiffEq揭示了擴(kuò)散并非均勻分布。在決定命運(yùn)的關(guān)鍵分叉點(diǎn)附近，擴(kuò)散幅度顯著升高，而在細(xì)胞最終定型后則降低。此外，通過(guò)將轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)與動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)聯(lián)，研究者發(fā)現(xiàn)某些基因（如Myc, Cebpa）主要與擴(kuò)散相關(guān)，而另一些基因（如Gfi1, Lmo4）則更多地驅(qū)動(dòng)確定性的漂移。這種細(xì)粒度的解析能力，讓我們得以窺見(jiàn)細(xì)胞如何在噪聲中通過(guò)特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)鎖定最終命運(yùn)。

圖 4.譜系定型（Lineage Commitment）過(guò)程中細(xì)胞特異性漂移-擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的分解和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

結(jié)語(yǔ)與展望

scDiffEq的提出標(biāo)志著單細(xì)胞動(dòng)力學(xué)建模進(jìn)入了一個(gè)新的階段。它不僅在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)了利用神經(jīng)隨機(jī)微分方程處理高維單細(xì)胞數(shù)據(jù)的突破，更在生物學(xué)意義上強(qiáng)調(diào)了隨機(jī)性在細(xì)胞發(fā)育中的核心地位。通過(guò)明確模擬漂移和擴(kuò)散，scDiffEq比以往的方法更準(zhǔn)確地描繪了細(xì)胞命運(yùn)的決策過(guò)程，特別是對(duì)于那些罕見(jiàn)或多命運(yùn)的復(fù)雜軌跡。

盡管目前的模型仍依賴于PCA降維后的潛在空間，可能掩蓋部分基因間的直接相互作用，但其展現(xiàn)出的可擴(kuò)展性和通用性令人振奮。scDiffEq已被證明可以處理超過(guò)100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的數(shù)據(jù)集，并具有近線性的計(jì)算擴(kuò)展能力。未來(lái)，隨著多模態(tài)數(shù)據(jù)（如染色質(zhì)可及性、蛋白質(zhì)組學(xué)）的整合，以及無(wú)模擬流匹配（flow-matching）算法的引入，scDiffEq有望發(fā)展成為解析生命動(dòng)態(tài)過(guò)程的通用引擎，為發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)提供更深邃的洞見(jiàn)。

細(xì)胞動(dòng)力學(xué)讀書(shū)會(huì)

細(xì)胞絕非孤立的單元，生命的智慧，如同蟻群的協(xié)作，涌現(xiàn)在細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用之中?？缭脚R界點(diǎn)，簡(jiǎn)單規(guī)則便能催生全新的、穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)與功能。

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)為我們提供了洞見(jiàn)生命現(xiàn)象的全新工具箱。本期活動(dòng)，我們將融合物理學(xué)、復(fù)雜科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)，從Waddington景觀、自組織臨界，到反應(yīng)-擴(kuò)散模型與類器官實(shí)驗(yàn)，繪制一幅理解細(xì)胞命運(yùn)與群體動(dòng)力學(xué)的連貫地圖。

本次讀書(shū)會(huì)由李輝、王維康、韋曉慧三位學(xué)者及王艷博士共同發(fā)起，并沿兩條主線展開(kāi)：一是探討細(xì)胞命運(yùn)、多穩(wěn)態(tài)等理論核心；二是結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、時(shí)序推斷等方法，學(xué)習(xí)如何將靜態(tài)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為動(dòng)態(tài)模型。

詳情請(qǐng)見(jiàn)：

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