原文發(fā)表于 《科技導(dǎo)報(bào)》2025年第24期科技新聞-深度報(bào)道

體內(nèi)生成的抗癌細(xì)胞助患者擺脫頑疾——體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法更快、更便捷，早期臨床結(jié)果令人鼓舞

利用體內(nèi)基因療法生成帶有受體（紅色）的T細(xì)胞，精準(zhǔn)鎖定癌細(xì)胞（圖片來(lái)源：

Science

像制導(dǎo)導(dǎo)彈般鎖定癌細(xì)胞的工程化免疫細(xì)胞，能為患者帶來(lái)生機(jī)——前提是他們能及時(shí)獲得治療。目前，T細(xì)胞需從患者體內(nèi)采集，通過(guò)基因編輯添加嵌合抗原受體（CAR），這一實(shí)驗(yàn)室過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高。直接在患者體內(nèi)制造這些細(xì)胞將更快，早期臨床數(shù)據(jù)表明，這一策略可行。在首批試驗(yàn)之一中，這種所謂體內(nèi)CAR-T細(xì)胞在4例多發(fā)性骨髓瘤（一種血液癌）患者體內(nèi)生成，并將惡性細(xì)胞從骨髓中清除。

這些初步結(jié)果于2025年12月19日在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布，休斯敦衛(wèi)理公會(huì)研究所癌癥生物學(xué)家Bin He雖未參與這項(xiàng)工作。但評(píng)價(jià)道：“確實(shí)令人印象深刻”。而且，這是2025年第2項(xiàng)公布體內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤積極結(jié)果的試驗(yàn)。前一項(xiàng)試驗(yàn)患者出現(xiàn)明顯副作用，可能因攜帶所需基因的病毒所致，不過(guò)最新試驗(yàn)副作用較輕，盡管使用同類(lèi)病毒。加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥免疫治療研究者Yvonne Chen表示：“問(wèn)題不再是能否實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)在的問(wèn)題是療效能否達(dá)到預(yù)期，安全性是否合格?！?/p>

CAR-T細(xì)胞曾入選

Science

在通常需一個(gè)月制造CAR-T細(xì)胞期間，部分患者病情惡化。高昂費(fèi)用（通常數(shù)十萬(wàn)美元）也讓許多人望而卻步?；颊呓邮苌?jí)T細(xì)胞前，還需高風(fēng)險(xiǎn)化療清除原有T細(xì)胞。

這些缺陷解釋了研究者對(duì)體內(nèi)制造細(xì)胞的偏好。弗雷德·哈欽森癌癥中心免疫生物工程師Matthias Stephan表示：“領(lǐng)域正逐步從體外轉(zhuǎn)向體內(nèi)CAR-T細(xì)胞?！?/p>

這2項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤試驗(yàn)采用相似策略：輸入一種經(jīng)過(guò)基因改造的病毒（稱(chēng)為慢病毒），它攜帶CAR的DNA序列，并讓其在患者T細(xì)胞中擴(kuò)散。每種病毒攜帶抗體，能附著T細(xì)胞靶點(diǎn)。一旦附著，病毒進(jìn)入細(xì)胞釋放DNA，促使受體合成。

2025年7月19日，

The Lancet

梅恒表示：“這一治療在2例患者中產(chǎn)生顯著效果：消除了生長(zhǎng)在骨髓之外的腫瘤，而這通常是其他療法難以控制的。這一結(jié)果“凸顯了體內(nèi)療法在治療難治部位實(shí)現(xiàn)深度緩解的潛力”。

不過(guò)，3例患者病毒輸注后血壓驟降。2例需補(bǔ)充氧氣，1例出現(xiàn)精神遲鈍和混亂。經(jīng)治療均恢復(fù)，但梅恒說(shuō)，這種問(wèn)題傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞通常不會(huì)出現(xiàn)。另一方面，實(shí)驗(yàn)室制造CAR-T細(xì)胞常引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），免疫分子激增導(dǎo)致發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，偶爾致命。4例體內(nèi)CAR-T試驗(yàn)患者均出現(xiàn)CRS，但程度最輕。

ASH年會(huì)上，皇家阿爾弗雷德王子醫(yī)院血液學(xué)家Joy Ho報(bào)告了波士頓Kelonia Therapeutics贊助的第2項(xiàng)試驗(yàn)類(lèi)似積極結(jié)果。接受Kelonia開(kāi)發(fā)的載基因慢病毒1個(gè)月后，4例既往難治多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓癌細(xì)胞均檢測(cè)不到。1例患者5個(gè)月后檢測(cè)仍陰性。Ho表示：“患者緩解程度非常驚人。”副作用比另一試驗(yàn)更輕，原因不明。3例患者出現(xiàn)CRS，但治療后癥狀消失。她表示：“這讓我們瞥見(jiàn)未來(lái)，體內(nèi)CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤已到來(lái)，希望能持久?！?/p>

2項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果是重要進(jìn)步，但需更多證據(jù)，保羅·埃爾利希研究所分子病毒學(xué)家Christian Buchholz說(shuō)，他最早在攜帶人血細(xì)胞的小鼠中生成體內(nèi)CAR-T細(xì)胞。他強(qiáng)調(diào)，必須長(zhǎng)期隨訪(fǎng)這些患者，可能數(shù)年，才能評(píng)估策略的安全性和有效性。慢病毒帶來(lái)了特定的安全隱患，因?yàn)樗鼈儠?huì)將攜帶的基因整合到宿主細(xì)胞的DNA中，這可能會(huì)誘發(fā)癌癥。

Kelonia試驗(yàn)將繼續(xù)招募患者，至少2家公司啟動(dòng)使用慢病毒的體內(nèi)CAR-T臨床試驗(yàn)。但梅恒說(shuō)，EsoBiotec試驗(yàn)已暫停，部分因3月阿斯利康收購(gòu)該公司——2025年4大從事該技術(shù)生物技術(shù)公司之一被大藥企收購(gòu)。

初創(chuàng)公司Capstan Therapeutics（現(xiàn)屬AbbVie）已啟動(dòng)替代非病毒策略臨床試驗(yàn)，使用脂質(zhì)納米顆粒小球遞送編碼CAR的RNA分子至T細(xì)胞。這些顆粒類(lèi)似某些新冠疫苗，可能不易激怒免疫系統(tǒng)。而且RNA不整合至T細(xì)胞基因組，僅短暫產(chǎn)生CAR，或可減少副作用。該策略也緩解慢病毒癌癥擔(dān)憂(yōu)。

其他公司計(jì)劃實(shí)施納米顆粒CAR-T癌癥試驗(yàn)。2025年9月17日，研究者報(bào)告使用納米顆粒在狼瘡患者體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞。

傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞已讓部分多發(fā)性骨髓瘤患者癌癥復(fù)發(fā)推遲超過(guò)5年。體內(nèi)策略能否提供同樣持久益處尚待觀察。不過(guò)，Bin He說(shuō)，這一領(lǐng)域進(jìn)展迅速?！盎颊邞?yīng)保持樂(lè)觀?！?/p>

文/Mitch Leslie

（譯自

Science

《科技導(dǎo)報(bào)》創(chuàng)刊于1980年，中國(guó)科協(xié)學(xué)術(shù)會(huì)刊，主要刊登科學(xué)前沿和技術(shù)熱點(diǎn)領(lǐng)域突破性的研究成果、權(quán)威性的科學(xué)評(píng)論、引領(lǐng)性的高端綜述，發(fā)表促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展、完善科技管理、優(yōu)化科研環(huán)境、培育科學(xué)文化、促進(jìn)科技創(chuàng)新和科技成果轉(zhuǎn)化的決策咨詢(xún)建議。常設(shè)欄目有院士卷首語(yǔ)、科技新聞、科技評(píng)論、本刊專(zhuān)稿、特色專(zhuān)題、研究論文、政策建議、科技人文等。