心臟衰老是心血管疾病及其相關死亡的主要驅動因素，但目前治療方式仍有限。雖然已知長散在核元件-1 (LINE-1) 逆轉錄轉座子可驅動細胞衰老，但其在心臟衰老中的作用尚不明確。

2026年1月22日，來自中國科學院動物研究所的宋默識團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，LINE-1 在心臟中的表達隨年齡增長而增加，而使用 3TC 或 H-151 等藥物抑制 LINE-1 逆轉錄或 STING 的表達減輕細胞衰老。

此外，這兩種抑制劑均能改善自然衰老小鼠的心臟功能，并減輕心臟炎癥和衰老表型。

研究人員首先檢測了10至70周齡小鼠心臟中LINE-1 ORF1p和ORF2p的表達水平，發(fā)現(xiàn)LINE-1 ORF1p和ORF2p表達水平隨年齡增長而逐漸升高。

為了探究LINE-1在心臟衰老中的作用，研究人員隨后構建了心肌細胞特異性Mov10敲除小鼠（這些小鼠的LINE-1表達無法被抑制），結果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些小鼠在 3 月齡時即出現(xiàn) LINE-1 去抑制、心臟功能障礙和心臟早衰，并伴有 cGAS-STING 信號通路的激活。

緊接著，研究人員評估了這些通路藥理學抑制的治療潛力，用LINE-1逆轉錄酶抑制劑3TC或STING抑制劑H-151處理野生型和上述三種獨立的Mov10敲除H9C2細胞系。結果發(fā)現(xiàn)，與野生型對照組相比，所有Mov10敲除細胞系中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的轉錄水平顯著升高。

然而，使用 3TC 和 H-151 進行藥理學抑制后，其效果卻截然不同：3TC 顯著降低了Mov10敲除細胞中 LINE-1 ORF1 和 ORF2 的轉錄水平，而 H-151 對其表達沒有影響。這與預期相符，因為 H-151 的作用機制是靶向 LINE-1 下游的 STING。

值得一提的是，兩種抑制劑均顯著抑制了Mov10敲除細胞中cGAS-STING 信號通路下游的Ifna和Ifnb的上調。這些研究結果表明，LINE-1 去抑制驅動Mov10 KO 細胞中的 cGAS-STING 激活，并且該通路可以被 3TC或 H-151有效抑制。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)LINE-1會隨著年齡增長在心臟中觸發(fā)cGAS-STING激活。于是，研究人員用 3TC或 H-151治療 48 周齡小鼠 24 周，并在 72 周齡時評估其心臟變化，發(fā)現(xiàn)這兩種抑制劑均能改善與年齡相關的心臟功能障礙。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)LINE-1激活cGAS-STING通路，既是心臟衰老的驅動因素，也是其靶點，而LINE-1或STING的藥理學抑制可顯著緩解年齡相關性心臟功能障礙。未來的研究應進一步探討這些抑制劑的長期安全性，并評估其在多種心臟衰老及相關病理模型中的治療效果。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01056-0