北京時(shí)間1月22日凌晨

國際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）

在線發(fā)表了華中農(nóng)業(yè)大學(xué)

生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院顏彥教授團(tuán)隊(duì)

聯(lián)合美國紀(jì)念斯隆–凱特琳癌癥中心

Tuomas Tammela 教授團(tuán)隊(duì)

合作完成的題為

“Critical role for a high-plasticity

cell state in lung cancer”的研究成果

該研究通過構(gòu)建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報(bào)告系統(tǒng)，首次精準(zhǔn)定位并證實(shí)，在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細(xì)胞狀態(tài)”的特殊腫瘤細(xì)胞，它們連接并調(diào)控著不同細(xì)胞狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)變，如同腫瘤內(nèi)部的“交通樞紐”，是驅(qū)動肺癌進(jìn)展、造成腫瘤細(xì)胞多樣性以及產(chǎn)生治療耐受的關(guān)鍵源頭。這項(xiàng)研究為理解癌癥可塑性的組織規(guī)律提供了全新的理論框架，也為開發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。

顏彥教授（左一）與同學(xué)們討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果（匡敏 攝）

構(gòu)建新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)

破解長期技術(shù)瓶頸

惡性腫瘤之所以難治療、易復(fù)發(fā)，一個(gè)根本原因是，腫瘤細(xì)胞非?！吧谱儭薄鼈兡茉诓煌瑺顟B(tài)間來回切換，從而逃避藥物等治療手段的攻擊而存活下來。

一直以來，科學(xué)界有個(gè)核心問題未被解答：在這些不斷變化的細(xì)胞狀態(tài)中，是否存在一個(gè)真正的“樞紐狀態(tài)”，抓住它就能撼動全局？

由于缺乏能夠在活體腫瘤中精準(zhǔn)標(biāo)記、長期追蹤并對特定細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行功能干預(yù)的研究體系，該問題一直未能得到直接驗(yàn)證，也成為制約該領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)，該系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)對特定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的原位精準(zhǔn)標(biāo)記、縱向譜系追蹤及定點(diǎn)特異性清除，相當(dāng)于給腫瘤細(xì)胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點(diǎn)清除開關(guān)”，為系統(tǒng)解析腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的因果關(guān)系提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。

用于精準(zhǔn)標(biāo)記、縱向譜系示蹤以及特異性清除高可塑性細(xì)胞狀態(tài)的新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)

揭示驅(qū)動肺癌進(jìn)展與耐藥的細(xì)胞新機(jī)制

利用該項(xiàng)報(bào)告系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一類被稱為“高可塑性細(xì)胞狀態(tài)（HPCS）”的細(xì)胞群體：它們展現(xiàn)出驚人的“變身”能力——不僅能分化產(chǎn)生各種類型的腫瘤細(xì)胞，其他已分化的細(xì)胞在特定條件下也能“逆向”回歸該狀態(tài)，從而呈現(xiàn)出雙向、非線性的可塑性特征。

如果把腫瘤比作一張動態(tài)的“交通網(wǎng)絡(luò)”，不同細(xì)胞狀態(tài)就像分布于其中的不同“城市區(qū)域”，而狀態(tài)轉(zhuǎn)換則如同連接各區(qū)的“公路系統(tǒng)”。研究發(fā)現(xiàn)，HPCS并非普通節(jié)點(diǎn)，而是位于中心的“交通樞紐”。細(xì)胞經(jīng)此樞紐，可向不同分化路徑“發(fā)車”，也可在特定條件下“回流”再次進(jìn)入HPCS狀態(tài)，從而持續(xù)維持腫瘤群體的異質(zhì)性與演進(jìn)潛能。該發(fā)現(xiàn)確立了HPCS作為腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換與命運(yùn)決定的關(guān)鍵樞紐。

顏彥教授與同學(xué)們討論研究進(jìn)展（匡敏 攝）

有趣的是，HPCS本身并非處于高度增殖狀態(tài)，而更像是一種保持“低活性預(yù)備役”的細(xì)胞群體。一旦脫離該狀態(tài)，這些細(xì)胞便會迅速啟動增殖程序，成為直接驅(qū)動腫瘤生長的“主力軍”。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種有別于傳統(tǒng)“癌癥干細(xì)胞”理論的新組織原則：HPCS并非直接參與腫瘤擴(kuò)張的“戰(zhàn)斗單元”，而更像一個(gè)持續(xù)供應(yīng)“高增殖潛能細(xì)胞”的“指揮中樞”，間接而持續(xù)地維持腫瘤進(jìn)展。

進(jìn)一步的研究表明，在腫瘤發(fā)生早期清除HPCS雖不影響腫瘤形成，卻能有效阻斷其向惡性階段演進(jìn)；而在已建立的晚期腫瘤中靶向清除該類細(xì)胞，則可顯著抑制腫瘤生長。這些結(jié)果表明，HPCS不僅是肺癌由早期病變向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵樞紐，也是晚期腫瘤維持異質(zhì)性結(jié)構(gòu)與增殖能力的細(xì)胞源頭。

為徹底根治腫瘤提供全新的治療策略

研究還發(fā)現(xiàn)，臨床治療后殘留的、導(dǎo)致復(fù)發(fā)的“最小病灶”，主要就來源于這類HPCS細(xì)胞。

值得注意的是，該細(xì)胞狀態(tài)高表達(dá)一種名為uPAR（尿激酶受體）的細(xì)胞表面蛋白，這相當(dāng)于為其賦予了可被特異性識別的“分子標(biāo)識”?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)采用靶向uPAR的“CAR-T免疫細(xì)胞”進(jìn)行治療，不僅成功清除了HPCS細(xì)胞，還能顯著延緩腫瘤進(jìn)展。更令人鼓舞的是，在動物實(shí)驗(yàn)中，如果靶向清除這類細(xì)胞，再配合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全清除。

這一發(fā)現(xiàn)從功能層面挑戰(zhàn)了“殘留病灶不可避免”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，首次證實(shí)驅(qū)動治療耐受的核心細(xì)胞狀態(tài)具備可靶向性。

研究為腫瘤治療指明了一條全新的路徑：未來如果能夠靶向這個(gè)控制腫瘤“善變”能力的樞紐，就有可能從根本上抑制腫瘤進(jìn)化，為預(yù)防復(fù)發(fā)、戰(zhàn)勝耐藥，提供全新的治療策略。

特異性消融高可塑性細(xì)胞狀態(tài)聯(lián)合化療（a）或靶向治療（b）實(shí)現(xiàn)對腫瘤的清除

研究還發(fā)現(xiàn)，HPCS的分子特征在多種實(shí)體瘤中高度保守，并與正常組織損傷修復(fù)過程中短暫出現(xiàn)的“再生細(xì)胞狀態(tài)”高度相似。這一發(fā)現(xiàn)提示腫瘤可能通過“劫持”機(jī)體固有的再生與修復(fù)程序，獲得持續(xù)進(jìn)行細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的能力，從而在治療壓力下不斷“進(jìn)化升級”，獲得長期生存優(yōu)勢。

高可塑性細(xì)胞狀態(tài)作為腫瘤內(nèi)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的“中樞節(jié)點(diǎn)”，驅(qū)動肺癌進(jìn)展與治療耐受（本圖片由AI輔助生成）

美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Chunhao Pan和Jason Chan博士為本文的共同第一作者。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院、生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、湖北洪山實(shí)驗(yàn)室、農(nóng)業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的顏彥教授與美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela教授為本文的共同通訊作者。美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Scott Lowe教授、康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Doron Betel 教授、美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心張則達(dá)博士、壯雪倩博士、李竹軒博士等對該研究作出了重要貢獻(xiàn)。

文 | 高雅婧

編輯 | 匡敏

審校 | 徐行 楊正蓮 杜乂旻