慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是病毒性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌的主要病因，影響著全球約2.96億人。HBV有兩種病毒基因組形式，即松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）和干擾共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），當(dāng)HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核并被修復(fù)成cccDNA。cccDNA在細(xì)胞核內(nèi)以微小染色體形式存在，可轉(zhuǎn)錄出病毒的全部mRNA，因此有轉(zhuǎn)錄活性的cccDAN的持續(xù)存在，被認(rèn)為是HBV慢性感染得以維持和患者難以治愈的最主要因素。盡管已有多種乙肝治療方案，但臨床仍需兼具安全性、高效性且能實(shí)現(xiàn)完全病毒抑制或功能性治愈的治療方案，以降低疾病相關(guān)發(fā)病率和死亡率。

近年來(lái)，衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAMs）因其靶標(biāo)的多功能性備受關(guān)注。在研的CAMs類藥物可分為2種作用類別：Ⅰ型CAMs干擾病毒核衣殼的正常組裝，使之形成多種形態(tài)的非衣殼結(jié)構(gòu)（CAM-A）；Ⅱ型CAMs則促進(jìn)結(jié)構(gòu)“正?！钡珶o(wú)pgRNA/P蛋白復(fù)合物的空衣殼形成（CAM-E）。ALG-000184是CAM-E——ALG-001075的前體藥物。此前在健康參與者中開展的研究顯示，ALG-000184單次給藥和連續(xù)7天多次給藥，參與者耐受性均較好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件或提前終止的情況。

近日，ALG-000184在慢性HBV感染者中應(yīng)用的1期研究結(jié)果發(fā)表于

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

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The Lancet Gastroenterology & Hepatology

這是一項(xiàng)1期、多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量遞增試驗(yàn)，旨在評(píng)估ALG-000184在健康參與者中應(yīng)用的安全性與藥代動(dòng)力學(xué)特征（此前結(jié)果已報(bào)道），以及在未接受過治療或當(dāng)前未接受治療的慢性HBV感染者中的療效。研究人員從全球7家醫(yī)學(xué)中心納入59例慢性HBV感染者，所有患者年齡18~65歲、體重指數(shù)18~35 kg/m2、處于HBeAg陰性或陽(yáng)性慢性HBV感染狀態(tài)、血清HBV DNA濃度＞2000 IU/mL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平低于正常值上限5倍。研究人員將參與者以4：1的比例隨機(jī)分配接受每日一次口服ALG-000184 10 mg（14例）、ALG-000184 50 mg（8例）、ALG-000184 100 mg（16例）或ALG-000184 300 mg（10例）或安慰劑（11例），持續(xù)28天，隨后進(jìn)行8周隨訪。

研究主要終點(diǎn)是安全性和耐受性。結(jié)果顯示，接受ALG-000184和安慰劑治療的患者中，分別有58%（28/48）和64%（7/11）至少出現(xiàn)一次治療相關(guān)不良事件，多數(shù)為輕度或中度，研究期間未發(fā)生一例死亡病例。常見不良事件為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高、高尿酸血癥和頭痛等。兩例參與者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件（輕度脊柱疼痛和自發(fā)性氣胸），均被評(píng)估與藥物無(wú)關(guān)或不太可能相關(guān)。簡(jiǎn)言之，ALG-000184的安全性可控。

次要終點(diǎn)包括病毒學(xué)指標(biāo)變化和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，ALG-000184可使HBV DNA降低3~4 log10IU/mL、HBV RNA降低0.5~3.0 log10copies/mL。其中，23例HBeAg陰性的患者中，83%（19/23）HBV DNA降至定量下限（＜10 IU/mL），且所有患者（23/23）HBV RNA降至定量下限（10 copies/mL）。

HBeAg陽(yáng)性患者因基線病毒載量較高，在28天的治療期內(nèi)HBV DNA和HBV RNA未能下降至定量下限。但1例HBeAg陽(yáng)性患者在接受ALG-000184 100 mg治療后，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）降低0.5 log10 IU/mL，而8例接受300 mg治療的HBeAg陽(yáng)性參與者中有4人出現(xiàn)0.2~0.8 log10 IU/mL的HBsAg降低。此外，ALG-000184表現(xiàn)出劑量依賴性的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。

該研究結(jié)果初步表明，ALG-000184具有可控的安全性特征，且不同HBeAg狀態(tài)下均能實(shí)現(xiàn)HBV DNA和HBV RNA降低。文章表示，目前已計(jì)劃增設(shè)更多隊(duì)列，以評(píng)估更高劑量和不同方案（如每日兩次用藥）在HBeAg陰性或陽(yáng)性慢性HBV感染者中更長(zhǎng)期給藥的療效和安全性。

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題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1]Yuen, Man-Fung et al.ALG-000184 (pevifoscorvir sodium) monotherapy in participants with chronic HBV infection: a phase 1, multicentre, randomised, dose escalation trialThe Lancet Gastroenterology & Hepatology, Published January 16, 2026. DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00293-6

[2]魯鳳民, 黃鴻鑫, 毛天皓, 等. 衣殼組裝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎臨床試驗(yàn)中亟待解決的科學(xué)問題[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(8): 1705-1709. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.001.

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