題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

盡管降脂治療已取得諸多進(jìn)展，但動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病仍是全球頭號(hào)死因，這表明存在殘余風(fēng)險(xiǎn)。既往研究顯示，甘油三酯水平升高和富含甘油三酯的殘余膽固醇是重要的殘余風(fēng)險(xiǎn)因素，而針對(duì)它們的有效治療手段相對(duì)有限。

肝臟X受體（LXR），是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，抑制其活性可通過(guò)減少脂質(zhì)合成、減少腸道脂質(zhì)吸收、增強(qiáng)殘余膽固醇清除等機(jī)制改善血脂代謝。然而，全身性LXR抑制可能影響膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，反而增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。因此，開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)降脂、規(guī)避全身性風(fēng)險(xiǎn)的治療措施至關(guān)重要。

2026年1月16日，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院、OrsoBio團(tuán)隊(duì)在"Nature Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" An oral，liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia：preclinical development and phase 1 trial "的一期臨床試驗(yàn)。

研究顯示，口服肝-腸靶向性LXR逆向激動(dòng)劑TLC-2716，具有良好的安全性和降脂療效，僅口服2周后，甘油三酯水平降低38.5%，殘余膽固醇水平降低61%，同時(shí)顯著減少總LDL顆粒和小LDL顆粒數(shù)量，為治療血脂異常及相關(guān)心血管疾病提供了新策略。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種具有肝-腸靶向性的口服LXR逆向激動(dòng)劑TLC-2716，通過(guò)臨床前研究和一期臨床試驗(yàn)，分析了TLC-2716的安全性和降脂作用。

在臨床前研究中，動(dòng)物模型顯示，TLC-2716能劑量依賴性地降低肝臟脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達(dá)、血漿及肝臟甘油三酯水平，同時(shí)改善胰島素敏感性。

在人類肝臟類器官模型中，TLC-2716有效減少了脂質(zhì)積累，并抑制了炎癥、纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。

安全性而言，臨床前毒理學(xué)研究證實(shí)，該藥物安全性良好，無(wú)明顯不良影響。

在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的一期臨床試驗(yàn)中，共納入100名健康參與者，在14天內(nèi)接受多次遞增劑量TLC-2716治療（0.5-12mg/天）。

結(jié)果顯示，14天治療后，6mg和12mg TLC-2716組降脂效果顯著，甘油三酯水平分別降低37.6%和38.5%，餐后殘余膽固醇水平降低61%，總LDL顆粒和小LDL顆粒數(shù)量顯著減少。

值得一提的是，在基線甘油三酯≥100mg/dL的人中，12mg組甘油三酯降幅達(dá)60.8%，表明在血脂異常人群中，TLC-2716具有更顯著的治療價(jià)值。

TLC-2716對(duì)人體脂質(zhì)的影響（圖：論文截圖）

對(duì)于安全性，總體耐受性良好，所有治療中出現(xiàn)的不良事件均為輕度。

研究指出，TLC-2716具有肝-腸靶向性和口服的優(yōu)勢(shì)，并具有多重降脂機(jī)制，不僅能有效降低甘油三酯，還能減少LDL數(shù)量，具有更全面的心血管保護(hù)潛力。

總之，這項(xiàng)研究首次在人體中驗(yàn)證了TLC-2716的安全性、耐受性及降脂療效，展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和顯著的降脂療效，有望重塑血脂異常治療格局。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41591-025-04169-6

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