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當一個孩子被確診為罕見病，對家庭來說就像被按下了困難模式的開關(guān)。全球超過7000種罕見病中，多數(shù)無藥可治，患兒承受病痛折磨，家庭背負沉重負擔。然而，基因療法的突破與早篩早防體系的完善，正為這個“沉默的群體”點亮希望之光。

在近日的《全民健康大講堂》節(jié)目中，國家兒童醫(yī)學中心主任、復旦大學附屬兒科醫(yī)院院長王藝教授，復旦大學醫(yī)學遺傳研究院院長、國家兒童醫(yī)學中心/復旦大學兒科醫(yī)院遺傳中心主任黃濤生教授為大眾揭開了罕見病的神秘面紗，聊一聊基因療法能給罕見病孩子帶來怎樣的未來。

不“罕見”的沉默困境

提起罕見病，很多人誤以為“發(fā)病率低就等同于患者少”，但事實并非如此。王藝指出，罕見病種類繁多且病因復雜，80%與遺傳相關(guān)，全球已發(fā)現(xiàn)的罕見病接近1萬種，遠超此前認知的7000種。盡管單一病種發(fā)病率極低，但所有罕見病患者合計起來，全球受影響人群約2.5億至3億，是一個龐大的患者群體。

罕見病的“兇險”體現(xiàn)在多方面：其一，累及范圍廣，從頭到腳、從里到外的所有器官和系統(tǒng)都可能受影響，涵蓋神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝臟、腎臟、免疫系統(tǒng)等多個領(lǐng)域；其二，高致死率與高致殘率，約50%以上的罕見病在兒童期發(fā)病，75%的患兒會表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，許多致死性罕見病患者平均壽命僅18個月至3歲，即便存活也會面臨終身功能障礙；其三，診斷難度大，約一半罕見病病因明確，但仍有相當多疾病僅能通過癥狀診斷，尚未找到根本病因，導致患者常常遭遇“診斷困境”。

作為人口大國，我國罕見病患者群體同樣龐大。近年來，國家通過政策支持、醫(yī)療機構(gòu)技術(shù)提升、完善婦幼保健網(wǎng)絡等舉措，推動分子遺傳診斷技術(shù)快速發(fā)展，為罕見病的篩查、診斷和治療奠定了基礎(chǔ)。更值得關(guān)注的是，罕見病研究還為常見病診療提供了重要窗口——高血壓、高血脂、高血糖等常見病的部分發(fā)病機制，正是通過解析罕見病病例得以明確，彰顯了罕見病研究的多重價值。

國家兒童醫(yī)學中心主任、復旦大學附屬兒科醫(yī)院院長王藝教授

罕見病非兒童專屬，根源在基因

“基因就像一本包含31億個‘字’的巨著，由46本‘染色體書籍’組成�！秉S濤生用通俗的比喻解釋了罕見病的致病核心。這本“生命之書”的 “錯誤”，可能引發(fā)罕見病，具體可分為兩類情況：一是遺傳自父母的“原版錯誤”，即父母攜帶突變基因并傳遞給子女；二是生命過程中“抄寫錯誤”，即新發(fā)的基因變異，如同復制書籍時出現(xiàn)的新紕漏。

從遺傳方式來看，如果父母是健康的，罕見病主要分為三類：隱性遺傳、X連鎖遺傳和新發(fā)突變。隱性遺傳如同父母雙方各攜帶一處基因“錯誤”，當這兩處錯誤恰好位于同一個基因時，孩子就會患病；X連鎖遺傳則與性染色體相關(guān)，女性因有兩條X染色體，即便其中一條攜帶異常基因也可能不發(fā)病，但男性僅有一條X染色體，若遺傳到異�；騽t必然患�。恍掳l(fā)突變則是在基因復制過程中隨機出現(xiàn)的錯誤，難以提前預測。

值得注意的是，罕見病并非兒童專屬。王藝強調(diào)，兒童期發(fā)病的罕見病占比超50%，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、遺傳代謝系統(tǒng)的疾病多在嬰幼兒期顯現(xiàn)，但成人也可能因新發(fā)突變或遲發(fā)性發(fā)病機制患上罕見病。例如，部分癌癥相關(guān)的罕見病就可能在成年后才表現(xiàn)出癥狀，而有些兒童期出現(xiàn)的基因錯誤，也可能潛伏至成年才發(fā)病。

復旦大學醫(yī)學遺傳研究院院長、國家兒童醫(yī)學中心/復旦大學兒科醫(yī)院遺傳中心主任黃濤生教授

父母健康，孩子為何有“罕見病”？

“健康父母為何會生出罕見病孩子？”這是許多家庭的困惑，而早篩早防正是解答這一困惑的關(guān)鍵。黃濤生指出，通過科學的篩查手段，很多遺傳性罕見病都能實現(xiàn)有效預防，核心在于抓住“孕前、孕期、新生兒期”三個關(guān)鍵節(jié)點。

孕前篩查是預防的第一道關(guān)卡，即“攜帶者篩查”。由于基因狀態(tài)與生俱來，攜帶者篩查可在任何時間進行，尤其建議備孕夫妻或婚前人群開展。這項檢查能明確夫妻雙方是否攜帶隱性遺傳或X連鎖遺傳的突變基因：若僅一方攜帶，子女患病風險極低；若雙方均攜帶同一基因的突變，則需警惕25%的遺傳概率。復旦大學附屬兒科醫(yī)院的臨床遺傳科已開設一站式服務，為有需求的家庭提供精準篩查與咨詢。

孕期診斷則是針對性預防的重要手段。對于已明確夫妻攜帶突變基因的家庭，可在懷孕10周時進行絨毛取樣，或在15-16周時進行羊水穿刺，檢測胎兒是否遺傳了致病基因。若發(fā)現(xiàn)胎兒患病，家庭可根據(jù)專業(yè)建議做出選擇。此外，第三代試管嬰兒技術(shù)也為高風險家庭提供了新選擇——通過篩選健康的胚胎進行移植，從源頭阻斷罕見病的遺傳鏈條。

新生兒期篩查同樣不可或缺。王藝提醒，家長需警惕孩子成長中的“紅色預警信號”：特殊面容（眼距過寬、人中過短等）、多臟器異常（如先心病合并發(fā)育落后）、功能障礙（反復感染、喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩等）、體態(tài)異常（過度肥胖或矮小、肢體畸形等）。一旦發(fā)現(xiàn)這些跡象，應及時進行基因檢測，目前全外顯子測序等技術(shù)已實現(xiàn)普及，急診危重癥情況下72小時內(nèi)即可出具報告，為早期干預爭取時間。

我國已逐步建立完善的罕見病篩查體系，復旦大學附屬兒科醫(yī)院等機構(gòu)不僅提供篩查服務，還建立了罕見病“病友地圖”和專家對接機制，讓家庭能快速找到對應領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)生，避免“求醫(yī)無門”的困境。黃濤生強調(diào)：“明確診斷是預防的前提，只要找到致病基因，就能通過科學手段避免后代患病，不必因曾生育過罕見病患兒而放棄再生育的希望。”

堿基編輯

僅10%罕見病可用基因治療

當早篩早防為未發(fā)病群體筑牢防線，基因療法則為已患病的孩子帶來了治療希望。王藝介紹，基因治療的核心是修正基因功能缺陷，主要分為三類技術(shù)路徑：基因替代、基因編輯和RNA修飾。

其中，基因替代療法中的AAV載體技術(shù)已在臨床取得突破性進展。針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因替代藥物，通過靜脈輸注將正�；�?qū)牖颊唧w內(nèi)，一次治療即可實現(xiàn)終身受益——原本平均壽命不足18個月的1型SMA患兒，經(jīng)治療后可逐步實現(xiàn)抬頭、翻身、爬行等生長發(fā)育里程碑。復旦大學附屬兒科醫(yī)院開展的二期臨床研究中，首批入組的兩名患兒（包括一名外籍患兒）均已超過1歲，運動功能顯著改善，不再反復肺炎，喂養(yǎng)困難也得到解決。

基因編輯技術(shù)（如CRISPR）則如同“DNA手術(shù)”，能直接修正基因中的“錯誤堿基”，黃濤生指出，從源頭根治疾病。但這項技術(shù)仍面臨挑戰(zhàn)：一是遞送難題，需將編輯工具精準送達靶器官，如大腦、肝臟等，避免“脫靶”引發(fā)毒性；二是免疫反應，異體遞送載體可能引發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊；三是適用范圍有限，僅能針對特定基因位點。目前，該技術(shù)在血液系統(tǒng)疾病、聽力障礙、眼部疾病等局部病變中應用較為成熟。

需要明確的是，基因療法并非萬能。黃濤生指出，目前基因治療僅能覆蓋不到10%的罕見病，部分基因過大無法裝入載體、多系統(tǒng)病變難以精準遞送等問題仍需突破。此外，治療時效性至關(guān)重要——若器官已發(fā)生不可逆損傷，即便基因修正成功，也難以恢復正常功能，因此早期診斷、早期治療是關(guān)鍵。

對于患者家庭而言，獲取治療機會的渠道日益暢通。王藝介紹，罕見病臨床試驗信息會通過國際網(wǎng)站、中國臨床試驗網(wǎng)站、罕見病病友群等渠道公布，符合條件的患者可免費參與。我國還設立了罕見病專項基金，復旦大學附屬兒科醫(yī)院即為上海罕見病基金會掛靠單位，同時醫(yī)保政策也在逐步覆蓋罕見病治療藥物，為家庭減輕經(jīng)濟負擔。

從“無藥可治”到“基因破局”，從“診斷困難”到“早篩早防”，罕見病診療正迎來前所未有的發(fā)展機遇。正如王藝所言，罕見病研究已進入“政策支持、技術(shù)突破、多方協(xié)作”的黃金時代，跨學科團隊的合作、病友隊列的建設、人工智能的應用，都在加速診療技術(shù)的落地。

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澎湃新聞記者 許珈