題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

心理壓力是一種普遍存在的心理現(xiàn)象，如焦慮、抑郁等，對健康有著深遠(yuǎn)的影響，影響著約3億人的身心健康。此前研究顯示，心理壓力與肝炎、脂肪肝、肝硬化及肝癌的死亡風(fēng)險升高顯著相關(guān)，但尚不清楚具體機(jī)制。

2026年1月19日，山東大學(xué)研究團(tuán)隊在"Nature Metabolism"雜志上發(fā)表了一篇題為" Chronic stress drives liver cancer by impairing the hepatic kynurenine pathway and immune surveillance "的研究論文。

研究顯示，壓力通過神經(jīng)信號破壞肝臟中犬尿氨酸代謝，進(jìn)而損害肝臟CD8+ T細(xì)胞功能，從而加速肝癌發(fā)展。

此外，研究團(tuán)隊還提出破解方案，肝細(xì)胞過表達(dá)ADRB2/QPRT，或補(bǔ)充煙酰胺（一種維生素B3）抑制AHR信號，可恢復(fù)代謝平衡與CD8+ T細(xì)胞功能，逆轉(zhuǎn)壓力引起的免疫抑制。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員構(gòu)建了慢性不可預(yù)見性壓力小鼠模型，模擬人類壓力環(huán)境，結(jié)合癌基因驅(qū)動和致癌物誘導(dǎo)兩種肝癌模型，探索了壓力加速肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，壓力會顯著增加腫瘤負(fù)荷，縮短荷瘤小鼠生存期。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，壓力通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放兒茶酚胺信號，抑制肝細(xì)胞中β2腎上腺素受體（ADRB2）信號，進(jìn)而下調(diào)犬尿氨酸關(guān)鍵代謝酶QPRT的表達(dá)。QPRT的下調(diào)導(dǎo)致犬尿氨酸代謝途徑失衡，犬尿酸積累、NAD+合成減少，進(jìn)而引起肝臟CD8+ T細(xì)胞線粒體功能受損、凋亡增加、效應(yīng)功能下降，最終喪失抗腫瘤免疫監(jiān)視功能，加速肝癌進(jìn)展。

值得一提的是，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞過表達(dá)ADRB2/QPRT，或通過補(bǔ)充煙酰胺（NAM）抑制AHR信號，均可恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞功能，重建CD8+ T細(xì)胞抗癌活性，顯著減緩肝癌進(jìn)展。

研究機(jī)制圖（論文截圖）

最后，研究人員還在人類肝癌中驗證了這一發(fā)現(xiàn)，在人類肝癌組織樣本中，ADRB2與QPRT表達(dá)水平與患者生存期正相關(guān)，且與肝臟NAD+水平、CD8+ T細(xì)胞數(shù)量與功能呈正相關(guān)。

這意味著，靶向ADRB2/QPRT/NAD+通路，可能成為治療壓力相關(guān)肝癌的有效策略。

總而言之，這項研究揭示了慢性壓力加速肝癌發(fā)展的全新機(jī)制，為肝癌治療提供了多個潛在靶點：例如調(diào)控ADRB2/QPRT表達(dá)、補(bǔ)充NAM，有望在臨床中提升壓力相關(guān)肝癌的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s42255-025-01430-7

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