在2型糖尿病（T2DM）這個龐大的慢病戰(zhàn)場上，我們擁有了越來越多的武器。然而，橫亙在療效與現(xiàn)實之間最大的鴻溝，往往不是藥物本身的效力，而是患者的“依從性”。

在21世紀初，以西格列?。⊿itagliptin）為代表的DPP-4抑制劑橫空出世，憑借其良好的耐受性和不引起低血糖、不增加體重的優(yōu)勢，迅速成為了口服降糖藥市場的中流砥柱。但它們大多仍未能擺脫“一日一次”的桎梏。

默克公司的研發(fā)團隊敏銳地捕捉到了這一未被滿足的臨床痛點：如果我們能開發(fā)出一種藥物，只需一周服用一次，就能達到每日服藥的療效，那將極大地解放患者，重塑治療格局。

這不僅僅是劑型的改變，更是一場向人體代謝速率發(fā)起的極限挑戰(zhàn)。奧格列汀（Omarigliptin, MK-3102）的故事，就是這場挑戰(zhàn)中最精彩的篇章。該藥在藥物化學上取得了巨大成功，克服了毒性與代謝難題，并于2015年9月在日本率先獲批上市。然而，僅一年后，默克在三期臨床數(shù)據(jù)積極的情況下，出人意料地叫停了其在歐美市場的開發(fā)。這一“技術(shù)成功但商業(yè)撤退”的案例，折射出糖尿病賽道競爭邏輯與價值取向的劇烈變革。

一、奧格列汀的藥物化學與分子進化

要理解奧格列汀的價值及其后的戰(zhàn)略放棄，首先必須深入其科學內(nèi)核，理解研發(fā)團隊是如何在分子水平上通過精密的結(jié)構(gòu)修飾來平衡藥效、安全性和代謝穩(wěn)定性的。這一過程是藥物研發(fā)“設計-合成-測試-分析”（DMTA）循環(huán)的經(jīng)典案例。

1. 起點：西格列汀的晶體結(jié)構(gòu)啟示

奧格列汀的發(fā)現(xiàn)并非憑空而來，而是基于對西格列汀與DPP-4酶活性位點結(jié)合模式的深刻理解。X射線晶體衍射研究顯示，DPP-4酶擁有一個較大的活性空腔（S1和S2亞位點）。西格列汀通過其三唑并吡嗪核心與酶形成關(guān)鍵相互作用。

西格列汀及其環(huán)己胺類似物與DPP-4活性位點的晶體復合物結(jié)構(gòu)

默克團隊最初的設計策略是引入剛性更強的環(huán)己胺骨架（化合物6a），以期獲得更強的結(jié)合親和力。這一策略確實奏效，化合物6a對DPP-4的抑制活性極強（IC50 = 0.5 nmol/L）。然而，高活性伴隨著高風險。在早期的心臟安全性篩選中，6a表現(xiàn)出對hERG鉀離子通道的強抑制作用（IC50 = 4.8 μmol/L）。hERG通道的阻滯是藥物引起QT間期延長、導致致死性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室速）的主要原因。在犬類模型中，6a確實引起了QT間期延長，這直接判了該先導化合物的死刑。

2. 關(guān)鍵轉(zhuǎn)折：降低堿性與解決代謝軟肋

為了消除hERG毒性，化學家們采取了經(jīng)典的藥物化學策略：降低分子中堿性氮原子的pKa值。通過將環(huán)己基替換為四氫吡喃環(huán)（Tetrahydropyran），他們得到了化合物7a。這一修飾將氨基的pKa從8.6降低至7.3，顯著降低了分子在生理pH下的正電荷密度，從而大幅削弱了其與hERG通道的結(jié)合（IC50 > 30 μmol/L），消除了心臟毒性隱患。

然而，“按下葫蘆浮起瓢”?；衔?a在動物體內(nèi)表現(xiàn)出嚴重的代謝不穩(wěn)定性。在大鼠和犬的藥代動力學（PK）研究中，高達30%-50%的原型藥物被迅速氧化代謝，生成吡咯并嘧啶衍生物（7c）。更致命的是，這個代謝產(chǎn)物失去了對DPP-4的選擇性，轉(zhuǎn)而抑制DPP-8和DPP-9。

為何選擇性至關(guān)重要？早期研究表明，抑制DPP-8/9會導致嚴重的毒性反應，包括脫發(fā)、血小板減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織細胞增生，甚至導致實驗動物死亡。因此，對DPP-4的高選擇性（特別是相對于DPP-8/9）是該類藥物研發(fā)的“紅線”。

3. 終極優(yōu)化：奧格列?。∕K-3102）的誕生

面對代謝不穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)，默克團隊進行了分子骨架的深度重構(gòu)：

• 骨架躍遷：將代謝不穩(wěn)定的吡咯并嘧啶環(huán)替換為吡唑并吡咯（Pyrazolopyrrole）骨架。這一剛性稠環(huán)結(jié)構(gòu)不僅封閉了易被氧化的位點，還保留了與酶關(guān)鍵殘基的結(jié)合能力。
• 引入砜基：在吡唑氮原子上引入一個甲磺?；?SO2CH3）。這一基團的引入是點睛之筆，它不僅調(diào)節(jié)了分子的電子分布，增強了與酶S2亞位點的相互作用，還極大地改善了分子的藥代動力學性質(zhì)，使其半衰期大幅延長，滿足了每周給藥的需求。
• 立體化學確證：通過對所有8個可能的立體異構(gòu)體進行合成和測試，確定了(2R, 3S, 5R)構(gòu)型具有最優(yōu)的活性和選擇性。

最終誕生的 奧格列汀，IC50僅為1.6 nmol/L（比西格列汀強10倍以上），對DPP-8/9的選擇性超過10,000倍，且在人體內(nèi)的半衰期長達100小時以上，完美實現(xiàn)了“每周一次”的設計目標。

4. 綠色化學與工藝創(chuàng)新

除了分子設計，奧格列汀的工業(yè)化合成路線同樣體現(xiàn)了制藥工業(yè)的高水準。其關(guān)鍵點在于通過釕催化的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應，一步構(gòu)建了四氫吡喃環(huán)上的兩個手性中心，非對映選擇性高達24:1。

此外，為了避免分離具有潛在致突變風險的中間體（1-甲磺酰基吡唑），工藝化學家開發(fā)了“一鍋法”還原胺化工藝。這種對工藝安全性和原子經(jīng)濟性的極致追求，是現(xiàn)代藥物研發(fā)中鮮為人知但至關(guān)重要的一環(huán)。

二、2016年的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)折：心血管結(jié)局試驗（CVOT）

如果說 奧格列汀 在科學上是成功的，那么它在歐美市場的“撤退”則完全是一場由市場環(huán)境劇變引發(fā)的戰(zhàn)略調(diào)整。要理解這一點，必須回到2015-2016年那個糖尿病藥物研發(fā)的分水嶺時刻。

1. 監(jiān)管風暴后的新標準

2008年，由于 羅格列酮（Avandia）的心血管安全性爭議，F(xiàn)DA發(fā)布了新的指導原則，要求所有新型降糖藥必須進行大規(guī)模的心血管結(jié)局試驗（CVOT），以證明其不會增加心血管風險（非劣效性）。這導致了糖尿病藥物研發(fā)成本的飆升，也改變了競爭的維度。

2. SGLT2抑制劑的“降維打擊”

2015年9月，EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果公布，SGLT2抑制劑 恩格列凈（Empagliflozin/Jardiance）不僅證明了心血管安全性，更出人意料地顯示出心血管獲益：

• 心血管死亡風險降低38%。
• 全因死亡率降低32%。
• 心力衰竭住院風險降低35%。

EMPA-REG研究結(jié)果

這一結(jié)果震驚了整個醫(yī)學界。在此之前，降糖藥的目標僅僅是降低 HbA1c（糖化血紅蛋白）。恩格列凈的出現(xiàn)，將治療目標瞬間提升到了“降低死亡率”和“心腎保護”的高度。

3. DPP-4抑制劑的尷尬處境

與之形成鮮明對比的是，DPP-4抑制劑的CVOT結(jié)果——TECOS（西格列?。?、SAVOR-TIMI 53（沙格列汀）和 EXAMINE（阿格列?。蛔C明了“不增加風險”（安全性），而未能顯示出任何心血管獲益。

• TECOS研究（2015年發(fā)表）顯示，西格列汀組與安慰劑組在主要心血管不良事件（MACE）上無顯著差異。
• 更糟糕的是，SAVOR-TIMI 53研究還發(fā)現(xiàn) 沙格列汀 可能微弱增加心衰住院風險。

在 恩格列凈（以及隨后的GLP-1激動劑利拉魯肽）確立了“救命”的價值主張后，僅僅能“降糖”且“不害命”的DPP-4抑制劑瞬間失去了溢價能力。默克管理層敏銳地意識到，在2016年后的美國市場，支付方（保險公司）和醫(yī)生將優(yōu)先選擇具有CV獲益證據(jù)的SGLT2和GLP-1類藥物。推出一款新的DPP-4抑制劑，哪怕是每周一次，也只是在紅海中進行微不足道的戰(zhàn)術(shù)升級，而非戰(zhàn)略突破。

omarigliptin臨床試驗數(shù)據(jù)

截圖來源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫

4. 內(nèi)部資源的重新配置

當時，默克正在與輝瑞合作開發(fā)自己的SGLT2抑制劑——埃格列凈（Ertugliflozin/Steglatro）。為了在至關(guān)重要的SGLT2賽道上追趕阿斯利康（達格列凈）和勃林格殷格翰/禮來（恩格列凈），默克需要集中所有資源進行VERTIS CV等大型臨床試驗。犧牲商業(yè)前景黯淡的奧格列汀，以保全具有戰(zhàn)略意義的埃格列凈，是典型的“斷臂求生”式的投資組合管理策略。

三、行為心理學的反直覺——“每周一次”的依從性陷阱

奧格列汀最大的賣點是“便利”。直覺告訴我們，一周吃一次藥肯定比每天吃藥容易堅持。然而，真實世界的數(shù)據(jù)卻給出了截然相反的結(jié)論。

1. 習慣回路的缺失

行為心理學認為，習慣的養(yǎng)成依賴于“觸發(fā)—行為—獎勵”的回路。

• 每日服藥：非常容易與日常生活的固定環(huán)節(jié)（如刷牙、吃早餐）掛鉤，形成“自動化”行為。
• 每周服藥：缺乏每日觸發(fā)。患者需要依賴情景記憶：“今天是周二嗎？我吃藥了嗎？”這種記憶機制隨著年齡增長會顯著衰退 。

2.“二甲雙胍錨點”效應

絕大多數(shù)2型糖尿病患者都在服用 二甲雙胍，而 二甲雙胍 必須每天服用（甚至一天兩次）。

• 同步性原理：當患者每天都要打開藥瓶吃 二甲雙胍 時，順手吃一顆 西格列汀 并不增加認知負擔。
• 異步性干擾：如果換成 奧格列汀，患者就需要管理兩個時間表：一個是每天的 二甲雙胍，一個是每周二的 奧格列汀。這種不同步反而增加了混亂和遺忘的風險。

真實世界數(shù)據(jù)顯示，對于口服藥，改為每周一次并未顯著提高依從性，甚至在某些研究中，依從性反而不如每日給藥。這與注射劑（如Ozempic）不同，因為注射本身帶有痛苦和儀式感，減少頻率能帶來實質(zhì)性的解脫，而吞服藥片的邊際成本極低。

四、奧格列汀為何在日本獲得成功？

雖然在歐美被棄，奧格列汀 在日本卻以Marizev的品牌成功上市，并由Kissei Pharmaceutical（橘生藥品）接手運營。這反映了日本市場獨特的病理生理學特征和醫(yī)療文化。

1. 亞洲T2DM的“瘦型”特征

東西方T2DM患者的病理機制存在顯著差異：

• 西方表型：高BMI（肥胖），主要驅(qū)動因素是嚴重的胰島素抵抗。因此，能減重的藥物（GLP-1, SGLT2）是剛需。
• 亞洲表型：BMI較低（往往<25 kg/m2），主要驅(qū)動因素是β細胞功能障礙導致的基礎胰島素分泌不足。

由于DPP-4抑制劑的作用機制是增強內(nèi)源性GLP-1水平以刺激胰島素分泌，它們在β細胞功能受損但胰島素抵抗不嚴重的亞洲人群中，往往表現(xiàn)出比在西方人群中更好的降糖效力。Meta分析數(shù)據(jù)顯示，在亞洲人群中，DPP-4抑制劑降低HbA1c的幅度顯著大于非亞洲人群。

2. 日本市場的特殊性

DPP-4的統(tǒng)治地位：日本是全球DPP-4抑制劑滲透率最高的市場，一度占據(jù)口服降糖藥市場份額的60%以上（美國僅為~15%）。日本醫(yī)生極度看重藥物的安全性，尤其是對于不肥胖的老年患者，DPP-4抑制劑不引起低血糖、胃腸道反應少的特點使其成為首選。

每周給藥的接受度：在日本完善的社區(qū)醫(yī)療體系下，藥劑師對患者的用藥指導更為細致，且日本患者對醫(yī)囑的依從性普遍較高，這在一定程度上彌補了每周口服藥容易被遺忘的缺陷。

競爭格局：武田制藥（Takeda）同期在日本推出了另一款每周一次的DPP-4抑制劑 曲格列?。═relagliptin/Zafatek）。兩款藥物的并存教育了市場，形成了一個穩(wěn)定的細分領域。2024年，橘生藥品完全接管 Marizev 的生產(chǎn)和銷售，標志著該藥物已完全融入日本本土醫(yī)藥生態(tài)，成為服務于特定人群（如需長期護理的老年人）的成熟產(chǎn)品。

東西方T2DM管理邏輯差異

五、2025年的戰(zhàn)局

時間來到2025年，以 司美格魯肽（Semaglutide）和 替爾泊肽（Tirzepatide）為代表的GLP-1藥物已經(jīng)統(tǒng)治了代謝病市場。但在光鮮的減重數(shù)字背后，一個隱形的健康危機正在浮出水面，這反而為 奧格列汀 這類老藥賦予了新的時代意義。

1. GLP-1的陰暗面：肌肉流失

2024-2025年，隨著GLP-1藥物在老年群體中的滲透率增加，臨床醫(yī)生開始警惕其帶來的肌肉減少癥（Sarcopenia）風險。研究顯示，使用 司美格魯肽 或 替爾泊肽 進行快速減重時，丟失的體重中約有25%-40%是瘦體重，即肌肉和骨骼。

對于年輕肥胖者，這或許可以接受。但對于75歲以上、本就存在肌肉衰減的老年T2DM患者，這種肌肉流失可能是災難性的，直接導致跌倒、骨折、虛弱和生活自理能力喪失。

2. DPP-4抑制劑：虛弱老人的“避風港”

這為 奧格列汀 及其同類藥物創(chuàng)造了一個不可替代的生態(tài)位。

• 肌肉中性/保護：現(xiàn)有證據(jù)表明，DPP-4抑制劑是體重中性的，不引起肌肉流失。一些研究甚至提示其可能通過改善胰島素敏感性和抗炎作用，對老年肌肉質(zhì)量具有保護效應。
• 2025年指南風向標：最新的臨床研究（如發(fā)表在Diabetes Care上的Medicare數(shù)據(jù)分析）指出，雖然SGLT2和GLP-1在延緩虛弱進展方面總體優(yōu)于磺脲類，但在特定高齡、非肥胖、衰弱患者中，DPP-4抑制劑因其極佳的耐受性和不引起分解代謝的特性，被重新評估為最安全的維持治療手段。

在日本這一全球老齡化最嚴重的國家，醫(yī)生普遍傾向于在老年患者中使用DPP-4抑制劑而非SGLT2（擔憂脫水）或GLP-1（擔憂厭食和肌肉流失），這正是Marizev能夠持續(xù)生存的深層社會學根源。

3. 小分子GLP-1的突破——Orforglipron

雖然注射型GLP-1（如司美格魯肽注射液/Ozempic）已成神藥，但口服制劑仍是各大藥企爭奪的終極高地。口服司美格魯肽（Rybelsus），它是首個上市的口服GLP-1，但它是多肽藥物，生物利用度極低，依賴SNAC技術(shù)促進吸收。其最大的痛點是極其嚴苛的服藥要求。

禮來和中外制藥合作研發(fā)的 Orforglipron（奧氟格列?。?strong>小分子口服GLP-1RA藥物，根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，其于2026年1月10日申請上市。 與市面上現(xiàn)有的多肽類注射制劑不同，Orforglipron 屬于小分子口服GLP-1受體激動劑。這一技術(shù)路徑突破了傳統(tǒng)多肽藥物生物利用度低、必須空腹服用的限制，有望極大提升患者的依從性。此次上市申請的提交，不僅是禮來在代謝疾病領域布局的關(guān)鍵一步，也預示著全球GLP-1藥物市場將正式進入“口服小分子”競爭的深水區(qū)，為廣大肥胖及2型糖尿病患者提供了更便捷的治療選擇。

截圖來源：摩熵醫(yī)藥-全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

結(jié)語

奧格列汀（MK-3102）并非歷史上最大的藥物研發(fā)失敗，但它是最能體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)復雜性的案例之一。它是一面鏡子，映照出藥物研發(fā)不僅僅是化學和生物學的較量，更是對人性（依從性）、種族差異（病理生理學）和商業(yè)博弈的深刻洞察。在GLP-1光芒萬丈的今天，回望 奧格列汀 的足跡，我們看到的不僅是遺憾，更是通往下一代更精準、更人性化藥物治療的必經(jīng)之路。