這是一場(chǎng)總獎(jiǎng)金高達(dá)1.01億美元的全球性賽事——XPRIZE Healthspan，參賽團(tuán)隊(duì)需尋找一種療法，能夠在短時(shí)間內(nèi)，真正恢復(fù)人類肌肉、認(rèn)知和免疫功能。這一相當(dāng)有挑戰(zhàn)性的門檻，共吸引了全球超過600支頂尖團(tuán)隊(duì)報(bào)名。其中不乏頂尖科研機(jī)構(gòu)以及背靠巨額資本的生物技術(shù)公司。

在不久前公布的半決賽前40強(qiáng)名單里，派派驚訝地發(fā)現(xiàn)了一支畫風(fēng)清奇的隊(duì)伍，這支名為 Intervene Immune的團(tuán)隊(duì)核心成員……僅有 6 人？

界面顯示，這支闖入全球前 40 強(qiáng)的隊(duì)伍全職員工僅為 6 人

其實(shí)這只“小作坊”隊(duì)伍也算是老熟人了。早在2019年，他們就已聲稱實(shí)現(xiàn)了“逆轉(zhuǎn)生物學(xué)年齡 2.5 歲”的壯舉，雖然研究轟動(dòng)，但因受試者僅 9 人且缺乏對(duì)照，被不少人質(zhì)疑為一次無法復(fù)現(xiàn)的運(yùn)氣偶然。

6 年過去，他們并沒有銷聲匿跡，反而帶著更扎實(shí)的數(shù)據(jù)殺回了世界舞臺(tái)。帶著疑問，我們獨(dú)家專訪了 Intervene Immune，試圖揭開這背后的秘辛。

凍著凍著就年輕了？

在投身 XPRIZE 之前，團(tuán)隊(duì)領(lǐng)袖法伊（Greg Fahy）博士早已是低溫生物學(xué)界的大拿，最擅長(zhǎng)的是“凍”器官[1]。

圖注：移植了經(jīng)玻璃化保存的兔腎后，關(guān)鍵的腎功能指標(biāo)（血清肌酐）（下圖）在術(shù)后急劇升高后持續(xù)下降，最終穩(wěn)定在可維持生命的水平

但法伊博士也深知，就算器官凍的再完美，但如果移植對(duì)象的免疫系統(tǒng)已經(jīng)老化，那嚴(yán)重的排異反應(yīng)仍會(huì)讓一切努力付諸東流。 正如他們所言：“一旦免疫防線失效，全身系統(tǒng)終將崩潰?！?/p>

為了給未來的年輕器官準(zhǔn)備一個(gè)能接納它的身體，這位冷凍專家和他那具有生物工程背景與商業(yè)經(jīng)驗(yàn)的搭檔羅伯特·布魯克決定……先修好人體的免疫系統(tǒng)！

Intervene Immune 聯(lián)合創(chuàng)始人格雷格·法伊博士（中）與羅伯特·布魯克（左），以及三位 TRIIM-X 臨床試驗(yàn)志愿者

說好的副作用捏？

胸腺位于胸骨后方，其主要功能是讓不成熟的T細(xì)胞在這里發(fā)育成熟，獲得識(shí)別敵我的能力。但胸腺的命運(yùn)相當(dāng)坎坷：從青春期開始，便不可逆地退化，功能性組織逐漸被脂肪吞噬[2,3]。

胸腺剖面圖

為了逆轉(zhuǎn)這一過程，他們團(tuán)隊(duì)從一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中找到了靈感：當(dāng)給年老小鼠移植能持續(xù)分泌生長(zhǎng)激素的細(xì)胞時(shí)，其萎縮的胸腺竟實(shí)現(xiàn)了再生[4]。

但這背后藏著個(gè)巨大的坑，生長(zhǎng)激素雖然能再生組織，但副作用是推高胰島素，易致糖尿病，長(zhǎng)期使用甚至增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

不過辦法總比困難多！為此，他們想了一套配方：以生長(zhǎng)激素GH為核心，輔以脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍[5]。DHEA 用于抵消 GH 引發(fā)的胰島素抵抗，而二甲雙胍則提升代謝敏感性，在保留GH 再生潛力的同時(shí)還規(guī)避代謝風(fēng)險(xiǎn)，一舉兩得。

盡管理論完備，但真到了人體實(shí)操階段，他們還是有些發(fā)怵?！伴L(zhǎng)期暴露于高水平IGF-1（生長(zhǎng)激素的下游產(chǎn)物）曾被報(bào)道與男性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，所以我們最擔(dān)心的就是這個(gè)?！眻F(tuán)隊(duì)回憶起當(dāng)時(shí)緊張的氛圍，“我們一直在問自己：這真的行得通嗎？它安全嗎？”

隨著監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的傳回，嗯……有點(diǎn)香！受試者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)不升反降。隨后的核磁共振影像（MRI）也帶來了確鑿證據(jù)，胸腺內(nèi)的脂肪組織正逐漸被新生的功能性組織所替代。

圖注：前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)趨勢(shì)降低（圖左）；右圖為胸腺 MRI 對(duì)比，圖 (b) 中深色區(qū)域的擴(kuò)大，表明脂肪被新生組織替代

如果說胸腺再生是預(yù)期戰(zhàn)果，表觀遺傳時(shí)鐘的數(shù)據(jù)則帶來了意外的驚喜：經(jīng)過一年治療，受試者的生物學(xué)年齡平均減少了1.5年（若計(jì)入試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)，相當(dāng)于逆轉(zhuǎn)了2.5年的衰老進(jìn)程）。團(tuán)隊(duì)坦言“這本來只是我們要逆轉(zhuǎn)免疫衰老這塊蛋糕上的糖霜，結(jié)果卻成了最震撼的證據(jù)。”

圖注：受試者生物學(xué)年齡的逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)

但也正是這個(gè)“好得過頭”的結(jié)果，在當(dāng)時(shí)引來了巨大的爭(zhēng)議。

畢竟，整個(gè)試驗(yàn)只有 9 個(gè)受試者、沒有設(shè)立對(duì)照組、且全是白人男性……這些無法忽視的硬傷，讓人覺得，這所謂的“逆轉(zhuǎn)”，會(huì)不會(huì)只是一次大規(guī)模的安慰劑效應(yīng)？甚至是一場(chǎng)小圈子的自嗨？

最高逆轉(zhuǎn)25年？

正是為了回應(yīng)這些質(zhì)疑，也為了證明這套療法不僅對(duì)那“9個(gè)白人老頭”有效，Intervene Immune 團(tuán)隊(duì)帶著升級(jí)版的 TRIIM-X 試驗(yàn)（更大規(guī)模的人群招募、更廣泛的性別和年齡覆蓋），以其強(qiáng)勁的期中數(shù)據(jù)，成功征服Xprize評(píng)審團(tuán)。

當(dāng)“全球前40強(qiáng)”的消息傳來，團(tuán)隊(duì)難掩激動(dòng)：“我們欣喜若狂！雖然我們對(duì)臨床結(jié)果充滿信心，但面對(duì)全球最頂尖的對(duì)手，我們最初并不確定自己處于什么位置，這是一種極好的驗(yàn)證，它證明了我們這條獨(dú)特的、看似逆流而上的技術(shù)路線，終于登上了世界舞臺(tái)的中央?！?/p>

根據(jù)在訪談中對(duì)方向我們披露的數(shù)據(jù)，這次的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)肉眼可見。經(jīng)折算，僅一年治療，受試者在最大攝氧量（VO2max）和肌力等指標(biāo)上的改善，已相當(dāng)于逆轉(zhuǎn)了20至25年的自然衰退（相當(dāng)于你60歲的身體，被拉回至40歲的機(jī)能）。

對(duì)此，他們團(tuán)隊(duì)也給出了科學(xué)解釋：生長(zhǎng)激素（GH）本身就能增大肌肉體積，配合其他藥物后，就能轉(zhuǎn)化為實(shí)實(shí)在在的力量；配方中的 DHEA 在大腦中被稱為“神經(jīng)類固醇”，被證明能改善記憶和情緒。

為了把心理作用（安慰劑效應(yīng)）的水分徹底擠干，TRIIM-X 采用了更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹敖徊嬖O(shè)計(jì)”，簡(jiǎn)單來說就是讓受試者在不同階段既當(dāng)對(duì)照組，又當(dāng)實(shí)驗(yàn)組。通過對(duì)比數(shù)據(jù)差異，更客觀地驗(yàn)證療法的實(shí)際效果。

尾聲

當(dāng)然，大家最想問的肯定是：我什么時(shí)候能用上？

答案或許比你想象的更近。相比于那些需要重寫基因的激進(jìn)技術(shù)，Intervene Immune 的方案由三種已上市幾十年的老藥組成，安全性有據(jù)可查。團(tuán)隊(duì)甚至透露，他們已在構(gòu)建一套 AI 劑量系統(tǒng)，未來即便不是抗衰專家，普通醫(yī)生也能在 AI 輔助下為患者開具處方。

在監(jiān)管層面，他們也相當(dāng)務(wù)實(shí)，并不打算在“治療衰老”這條監(jiān)管死胡同里死磕，而是計(jì)劃通過“治療免疫缺陷”或“改良型生物藥”的路徑尋求 FDA 批準(zhǔn)?；蛟S不需要等上幾十年，這項(xiàng)技術(shù)就有可能以正規(guī)醫(yī)療手段的形式進(jìn)入醫(yī)院。

不僅如此，Intervene Immune 并不打算單打獨(dú)斗，未來他們的方案將與外泌體、線粒體輸注、甚至基因編輯和細(xì)胞重編程等前沿技術(shù)聯(lián)手，通過多技術(shù)路徑的聯(lián)合干預(yù)，從而提升整體抗衰效果。

“無論你多老，你的身體依然記得年輕時(shí)的模樣。那份關(guān)于青春的記憶并沒有消失，它只是隨著歲月的流逝，在你的基因組深處沉睡了。但它從未離去，并且，它可以被喚醒?！?/p>

【附錄：對(duì)話 Intervene Immune】

（以下為本次專訪的精選問答實(shí)錄）

Q

法伊博士作為冷凍生物學(xué)泰斗，為什么會(huì)“跨界”來做免疫再生？這看起來跨度很大。

A

其實(shí)這并不是興趣的轉(zhuǎn)移，而是能力的延伸。法伊博士一生都致力于“對(duì)抗時(shí)間”。他意識(shí)到，如果沒有免疫系統(tǒng)的保護(hù)，所有被冷凍保存的器官在復(fù)溫后都面臨排斥風(fēng)險(xiǎn)。

更有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)一旦胸腺再生，就可以通過誘導(dǎo)免疫耐受，讓身體接受外來器官（包括冷凍復(fù)蘇的器官）而不產(chǎn)生排斥。所以，他在做的是為未來的器官移植鋪平道路——先把免疫系統(tǒng)“修好”，后續(xù)的救命技術(shù)才能生效。

Q

很多人擔(dān)心生長(zhǎng)激素（GH）會(huì)有副作用（如糖尿病風(fēng)險(xiǎn)），你們的“雞尾酒”配方如何解決這個(gè)問題？

A

這確實(shí)是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。GH 能刺激胸腺再生，但具有“致糖尿病”的副作用。為了抵消這種有害影響，法伊博士引入了 DHEA（脫氫表雄酮）和二甲雙胍。

這不僅僅是為了阻斷副作用，更重要的是，DHEA 和二甲雙胍除了能控制胰島素水平外，自身也被證明具有獨(dú)立的抗衰老作用。這種組合讓我們得以利用生長(zhǎng)激素再生胸腺，同時(shí)避免誘發(fā)類糖尿病狀態(tài)。

Q

除了“變年輕”，這次試驗(yàn)中有沒有出現(xiàn)讓你們都感到意外的發(fā)現(xiàn)？

A

有的，最讓我們驚喜的是癌癥風(fēng)險(xiǎn)的降低。我們觀察到受試者體內(nèi)的 PD-1 陽性 CD8 T 細(xì)胞顯著減少。在腫瘤學(xué)中，PD-1 往往會(huì)抑制免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的能力（這也是許多昂貴抗癌藥的靶點(diǎn)）。我們僅僅通過讓免疫系統(tǒng)年輕化，就達(dá)到了類似的效果。這證明我們不僅是在逆轉(zhuǎn)數(shù)字，更是在重建身體的防癌防線。

Q

你們提到的“體能逆轉(zhuǎn)了20年”這個(gè)驚人數(shù)據(jù)，具體是如何計(jì)算出來的？

A

我們采用的是對(duì)比法。比如，將受試者提升的數(shù)值，反推回自然衰老曲線。結(jié)果顯示，我們?cè)?VO2max（最大攝氧量） 上觀察到的提升相當(dāng)于逆轉(zhuǎn)了約 22 年的衰老，而在某些關(guān)鍵的免疫細(xì)胞指標(biāo)上，這一數(shù)字甚至達(dá)到了 25 到 28 年。換句話說，他們的心肺耐力和免疫儲(chǔ)備被拉回了二十多年前的水準(zhǔn)。我們?cè)谖唇?jīng)治療的對(duì)照組中，從未觀察到這種幅度的逆轉(zhuǎn)。