造血干細(xì)胞移植是目前治療白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病及部分免疫缺陷病的有效手段。然而， 造血干細(xì)胞 （HSC） 來源不足、體外擴(kuò)增效率低、功能易喪失 等問題，長(zhǎng)期制約著其臨床應(yīng)用【1】。 傳統(tǒng)的方法像在給細(xì)胞"喂補(bǔ)藥"：添加各種生長(zhǎng)因子、小分子化合物，甚至改造它們的基因。雖然取得了一定進(jìn)展，卻始終難以模擬細(xì)胞在體內(nèi)感受到的那個(gè)"家"的感覺——骨髓中不僅有化學(xué)信號(hào)，更有細(xì)胞間的推擠、流體帶的觸摸、基質(zhì)的支撐等等【2】，這些看不見的力學(xué)信號(hào)對(duì) HSC 至關(guān)重要。 機(jī)械敏感離子通道作為細(xì)胞感知力信號(hào)的重要媒介【3】，在多種干細(xì)胞與免疫細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用【4】，但其在HSC體外擴(kuò)增中的具體機(jī)制與干預(yù)潛力尚不明確。

2025年1月9日，浙江大學(xué) 基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室 錢鵬旭 研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/良渚實(shí)驗(yàn)室 黃河 教授與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 姜洪源 教授 團(tuán)隊(duì) 合作在 Cell Research 雜志在線發(fā)表了題為Transient mechanical activation of the Piezo1 channel facilitates ex vivo expansion of hematopoietic stem cells的研究論文。 該研究首次系統(tǒng)闡明了機(jī)械敏感通道Piezo1在HSC體外擴(kuò)增中的雙向調(diào)控作用：既不可或缺，又不可過度激活，并創(chuàng)新性地提出了納米尺度 的 力學(xué)精準(zhǔn)干預(yù)策略——通過特定尺寸的聚合物微球?qū)崿F(xiàn)Piezo1的瞬時(shí)、局部激活，從而安全高效地?cái)U(kuò)增具有長(zhǎng)期重建能力的HSC。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，Piezo1在HSC中高表達(dá)，其輔助亞基Mdfic/Mdfi也共表達(dá)于長(zhǎng)期造血干細(xì)胞（LT-HSC）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，Piezo1基因敲除或長(zhǎng)期化學(xué)激活均會(huì)損害HSC的體外擴(kuò)增能力， 如何精準(zhǔn)調(diào)控它的工作節(jié)奏，成了新的挑戰(zhàn)。 研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)篩選了不同尺寸、剛度及材質(zhì)的聚合物微球。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 直徑500 nm、剛度適中的聚苯乙烯微球（PS500）在共培養(yǎng)體系中表現(xiàn)出最優(yōu)的HSC擴(kuò)增效果 。

機(jī)制研究表明，PS500 通過 “尺寸匹配、動(dòng)態(tài)接觸、力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)” 三重機(jī)制，精準(zhǔn)激活HSC表面的Piezo1通道。 PS500的尺寸與HSC膜表面曲率匹配，能誘導(dǎo)局部膜變形，產(chǎn)生 pN 級(jí)作用力，恰好處于Piezo1通道的有效激活范圍【5】。相較于更大尺寸的微球（如PS5000），PS500在培養(yǎng)基中表現(xiàn)出更高的布朗運(yùn)動(dòng)速度與方向性，與HSC的相互作用頻率顯著提升， 實(shí)現(xiàn) “多次輕觸”而非“持續(xù)按壓”。短暫機(jī)械刺激觸發(fā)快速鈣內(nèi)流，經(jīng) Ca2?–NFAT–IL-6–STAT3 信號(hào)軸，激活干細(xì)胞自我更新程序，同時(shí)避免長(zhǎng)期鈣超載導(dǎo)致的代謝異常【6】。

在功能層面，PS500擴(kuò)增的小鼠HSC在連續(xù)移植實(shí)驗(yàn)中仍保持強(qiáng)大的造血重建能力，且移植后小鼠長(zhǎng)期存活 。人臍帶血HSC經(jīng)PS500擴(kuò)增后，在免疫缺陷小鼠中也能實(shí)現(xiàn)高效植入與多譜系重建。此外，研究團(tuán)隊(duì)建立了基于振蕩培養(yǎng)的規(guī)?；瘮U(kuò)增體系，驗(yàn)證了該策略的臨床可擴(kuò)展性。該研究還系統(tǒng)評(píng)估了PS500的生物安全性，證實(shí)其不易被細(xì)胞吞噬，可通過離心或過濾有效分離，且在小鼠體內(nèi)未引起明顯毒性反應(yīng)，具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

總結(jié)而言，本研究首次將力學(xué)微環(huán)境調(diào)控的時(shí)空精準(zhǔn)性引入HSC體外擴(kuò)增體系，揭示了Piezo1通道在HSC功能維持中的“力學(xué)開關(guān)”角色。與傳統(tǒng)生化調(diào)控相比，該納米尺度的力學(xué)干預(yù)策略具有非侵入、非遺傳、可規(guī)模化等優(yōu)勢(shì)，為干細(xì)胞擴(kuò)增提供了全新的工具維度。更重要的是，這項(xiàng)工作不僅為造血干細(xì)胞移植的臨床供給難題提供了切實(shí)可行的解決方案，未來基于力學(xué)敏感通道的干預(yù)策略有望拓展至其他難擴(kuò)增干細(xì)胞類型（如神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等），甚至用于調(diào)控免疫細(xì)胞功能，為腫瘤免疫治療、組織工程、器官再生等領(lǐng)域帶來新的技術(shù)突破。

良渚實(shí)驗(yàn)室研究員 王琪煒 為 本 工作的第一作者，浙江大學(xué) 基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)院 博士生曾欣、姜玲俐，博士后魯歡及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后楊昊翔 為共同第一作者。浙江大學(xué) 基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室 錢鵬旭 研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/良渚實(shí)驗(yàn)室 黃河 教授和 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 姜洪源 教授為共同通訊作者。浙江大學(xué) 基礎(chǔ) 醫(yī)學(xué)院孫潔研究員、楊帆研究員，生研院夏鵬研究員，化工學(xué)院趙騫教授， 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)倪芳教授對(duì)本 工作 提供了重要的技術(shù)支持 。

招聘信息： 因課題開展需要，錢鵬旭課題組長(zhǎng)期招聘特聘研究員和博士后研究人員。要求具備細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、納米醫(yī)學(xué)或生物信息學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域研究經(jīng)驗(yàn)，年齡原則上不超過 35 歲，工資待遇可根據(jù)申請(qǐng)人資質(zhì)和能力商議。有意申請(qǐng)者請(qǐng)投遞簡(jiǎn)歷。

簡(jiǎn)歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡(jiǎn)歷

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01209-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[ 1] Copelan, E. A. et al. Hematopietic stem-cell transplantation. N. Eng. J. Med. 354, 1813-1826 (2015).

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[ 3] Kefauver, J. M., Ward, A. B. & Patapoutian, A. Discoveries in structure and physiology of mechanically activated ion channels. Nature 587, 567 – 576 (2020).

[ 4] Pang, R. et al. PIEZO1 mechanically regulates the antitumour cytotoxicity of T lymphocytes. Nat. Biomed. Eng. 8, 1162-1176 (2024).

[ 5] Yang, X. et al. Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipid membrane. Nature 604, 377-383 (2022).

[ 6] Umemoto, T., Hashimoto, M., Matsumura, T., Nakamura-Ishizu, A. & Suda, T. Ca(2+)-mitochondria axis drives cell division in hematopoietic stem cells. J. Exp. Med. 215, 2097 – 2113 (2018).

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