提到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)非常不陌生，通過(guò)靶向抑制性檢查點(diǎn)受體CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG-3等，接觸腫瘤對(duì)免疫等抑制，從而增體內(nèi)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

今天要寫的主角CTLA-4，是最先被開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，遺憾的是后續(xù)的臨床表現(xiàn)相對(duì)靶向PD-1/PDL-1的抗體差的可就遠(yuǎn)了。這里面的原因還是不同靶點(diǎn)的藥物作用機(jī)制略有差異！

Prat.01

CTLA4靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

CTLA-4的基因位于人染色體的2q33位置，緊鄰編碼CD28共刺激受體的部分同源基因，共有4個(gè)外顯子編碼其蛋白結(jié)構(gòu)的三個(gè)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)信號(hào)肽組成，分子大小為25KDa。

它和CD28是同源蛋白，他們的配體都是APC上的CD80/86。

在T細(xì)胞激活時(shí)，CD28通過(guò)和CD80/86結(jié)合，為T細(xì)胞的激活提供第二信號(hào)；另一方面，CTLA-4結(jié)合CD80/86的親和力更高，因此可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制CD28信號(hào)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的激活。

第二點(diǎn)是，Treg細(xì)胞表面存在較高的、持續(xù)表達(dá)的CTLA-4，通過(guò)和CD80/86結(jié)合從APC細(xì)胞表面通過(guò)跨內(nèi)吞移除CD80/86介導(dǎo)，間接抑制T細(xì)胞的共刺激信號(hào)。

既然CTLA-4起到抑制免疫的作用，那么設(shè)計(jì)一款藥物阻斷CTLA-4就能接觸免疫抑制了，這種藥物設(shè)計(jì)的原理是負(fù)負(fù)得正。

Prat.02

CTLA4藥物的開發(fā)邏輯

BMS研發(fā)的伊匹木單抗 (Ipilimumab) 是第一款上市的免疫檢查點(diǎn)抗體藥物，這是一種全人源的IgG1類型抗體，首次獲批時(shí)間為2011年。

第二款藥物是阿斯利康推出的Tremelimumab，這款藥在臨床綁定Durvalumab聯(lián)用，死磕肝癌和膽道癌，這是一種全人源的IgG2類型抗體。

這就有點(diǎn)意思了，幾乎全部的PD-1抗體藥物用的都是IgG4類型抗體，這種亞型的抗體引發(fā)ADCC效應(yīng)較低或很微弱。用于CTLA4靶點(diǎn)抗體的IgG1和IgG2抗體的Fc和FcR的親和力強(qiáng)，能引起很強(qiáng)的ADCC作用。

所以就有研究認(rèn)為CTLA-4的抗體的抗腫瘤效果不僅僅是通過(guò)阻斷CTLA-4信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，更重要的是通過(guò)抗體介導(dǎo)的ADCC作用清除腫瘤內(nèi)高表達(dá)CTLA-4的Treg細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

基于這個(gè)原理，Agenus推出了藥物Botensilimab (AGEN1181)，這款藥物可以稱為伊匹木單抗的增強(qiáng)版本。

通過(guò)對(duì)抗體的Fc的結(jié)構(gòu)進(jìn)行點(diǎn)突變，使得其和效應(yīng)細(xì)胞（如 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）表面的 CD16a (FcγRIIIA) 受體結(jié)合能力增強(qiáng)且不受CD16a基因多態(tài)性的影響。

因此，Botensilimab通過(guò)ADCC清除腫瘤內(nèi)Treg的能力更強(qiáng)，所以發(fā)揮了更大的抗腫瘤作用。

好玩兒的事情是，Agenus在最初還搞過(guò)一款Fc未定點(diǎn)突變的CTLA-4單抗Zalifrelimab（可以說(shuō)是伊匹木單抗的me too或者是biosimilar設(shè)計(jì)），不過(guò)效果不太好，后面就放棄了。

這個(gè)公司用親身經(jīng)歷說(shuō)明，做藥物簡(jiǎn)單模仿是沒(méi)啥前途的，只有創(chuàng)新和差異化才可能有出路！不過(guò)Agenus這個(gè)差異化的Fc設(shè)計(jì)到底行不行還是需要等待一段時(shí)間（目前管線還在III期）。

其它涉及到CTLA-4靶點(diǎn)的差異化設(shè)計(jì)就是雙抗了。這里最出名的要數(shù)康方的上市藥物卡度尼利單抗，該藥物同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4，在同一款藥物中實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合使用。

最后要提的一點(diǎn)是CTLA-4的可溶性異構(gòu)型sCTLA-4，它以同源二聚體形式分泌，并且還能結(jié)合CD80。

sCTLA-4在血清和腫瘤微環(huán)境中的影響很重要，因?yàn)樗麄兛梢院涂笴TLA-4抗體結(jié)合，因此影響抗體的最佳劑量，而這一因素在當(dāng)前治療方案中大多被忽視。

而在實(shí)際臨床中，sCTLA-4以及其它可溶性血清因子的組合，可以在臨床用于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的好壞。

今天就寫到這里吧，前段時(shí)間寫了太多市場(chǎng)和BD相關(guān)的東西，胖貓都快忘記自己是一條研發(fā)喵了～

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