編者按：近年來，“合成致死”作為一種新的治療策略，在抗癌領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。目前已有多款基于該機(jī)制的抗癌藥物獲得全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，為癌癥患者提供了個(gè)體化靶向治療選擇。此外還有數(shù)十項(xiàng)創(chuàng)新藥物管線處于臨床研究階段，涵蓋多種“合成致死”機(jī)制新靶點(diǎn)。長(zhǎng)期以來，藥明康德依托其獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，持續(xù)賦能包括合成致死療法在內(nèi)的創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果的轉(zhuǎn)化落地。本文將回顧2025年以來合成致死領(lǐng)域的部分新藥研發(fā)進(jìn)展，并介紹藥明康德一體化平臺(tái)如何在新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的不同階段推動(dòng)合成致死藥物的研發(fā)。

“合成致死”是癌癥治療領(lǐng)域的新策略，是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制將導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象?；谠摍C(jī)制研發(fā)的小分子藥物可利用腫瘤細(xì)胞中已存在的遺傳缺陷，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性。

最具代表性的案例是使用PARP抑制劑治療攜帶

BRCA1/2

通過公開渠道梳理，除了已獲批藥物，當(dāng)前全球還有數(shù)十種基于合成致死機(jī)制的候選藥物處于臨床開發(fā)階段，其中多數(shù)聚焦于DNA損傷修復(fù)通路（DDR）、RNA剪接或細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵機(jī)制。這些藥物的靶點(diǎn)涵蓋PARP、USP1、PARG、WRN、ATR、PRMT、KIF18A、POLQ、mTORC2、Aurora B等等。

2025年“合成致死”機(jī)制新藥取得多項(xiàng)臨床突破

在剛剛過去的2025年，不少“合成致死”機(jī)制小分子新藥管線取得新的臨床突破，包括一些新靶點(diǎn)獲得臨床驗(yàn)證，展現(xiàn)這一領(lǐng)域的快速發(fā)展：

9月，Lantern Pharma公司宣布，其在研療法LP-184的1a期臨床試驗(yàn)達(dá)到了所有主要終點(diǎn)，顯示出良好的安全性和PK特征，并觀察到初步的抗腫瘤活性。LP-184是一種可穿透血腦屏障的小分子藥物，通過“合成致死”機(jī)制靶向DNA損傷修復(fù)（DDR）缺陷腫瘤，尤其對(duì)高表達(dá)PTGR1的腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用。此次公布的結(jié)果顯示，在達(dá)到或高于治療劑量閾值的可評(píng)估癌癥患者中，48%的患者觀察到臨床受益，其中包括對(duì)現(xiàn)有療法無效或已耗盡治療選擇的患者。生物標(biāo)志物分析顯示，LP-184在DDR通路相關(guān)基因（如

CHK2

ATM

STK11/KEAP1

5月，百時(shí)美施貴寶在研的PRMT5抑制劑非降解型分子膠新藥BMS-986504用于純合

MTAP

5月，Volastra Therapeutics公司公布了其在研口服KIF18A抑制劑VLS-1488的1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。KIF18A是一種驅(qū)動(dòng)蛋白，在癌細(xì)胞分裂過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且是染色體不穩(wěn)定型癌癥中的合成致死靶點(diǎn)。截至2025年1月10日的數(shù)據(jù)，在劑量遞增試驗(yàn)中共納入52名晚期實(shí)體瘤患者。在20名患有晚期高級(jí)別漿液性卵巢癌的患者中，大多數(shù)為鉑類耐藥且經(jīng)過大量前期治療，平均接受過5線治療。在療效可評(píng)估的17名患者中，有7人出現(xiàn)了腫瘤縮小，其中包括3例根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的部分緩解（PR），另有5名患者仍在繼續(xù)接受治療。

4月，羅氏（Roche）公布了在研共價(jià)WRN抑制劑RO7589831的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)結(jié)果。WRN是新興的“合成致死”靶點(diǎn)，可用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤。摘要數(shù)據(jù)顯示，截至2024年11月25日，共44例患者入組6個(gè)劑量隊(duì)列。這些患者中位既往治療線數(shù)為3，89%接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。在安全性方面，尚未報(bào)告劑量限制性毒性，也未達(dá)到最大耐受劑量。在32例可評(píng)估療效的MSI患者中，4例患者獲得部分緩解（包括2例確認(rèn)部分緩解），緩解持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)9.5個(gè)月以上。疾病控制率（DCR）為68.8%。研究人員表示，RO7589831總體安全耐受性良好，研究結(jié)果為有效靶向WRN提供了早期臨床概念驗(yàn)證。

4月，Prelude Therapeutics候選藥物PRT3789在美國化學(xué)會(huì)（ACS）2025春季會(huì)議的“First-time disclosures”環(huán)節(jié)公布結(jié)構(gòu)。PRT3789是一種基于合成致死策略開發(fā)的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對(duì)SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅(qū)動(dòng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床前研究顯示，PRT3789具有優(yōu)異的選擇性、理想的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征和顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。

1月，英派藥業(yè)的小分子新藥PARP1/2抑制劑塞納帕利膠囊在中國獲批上市，用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

除了上述進(jìn)展，2025年還有多款基于“合成致死”機(jī)制的小分子新藥在中國獲批臨床，進(jìn)入新的研發(fā)階段。包括：復(fù)星醫(yī)藥ATR抑制劑FXS0887、正大天晴PARP1抑制劑TQB3122膠囊、丹擎醫(yī)藥POLQ抑制劑DAT-1604片、恒瑞醫(yī)藥針對(duì)

MTAP

除了上述進(jìn)展，2025年“合成致死”機(jī)制新藥管線還迎來其它一系列進(jìn)展，此處不再一一介紹。

一體化、端到端CRDMO平臺(tái)賦能合成致死療法研發(fā)

針對(duì)合成致死藥物早期開發(fā)階段在靶點(diǎn)驗(yàn)證、機(jī)制評(píng)估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，藥明康德旗下生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學(xué)服務(wù)和解決方案，支持從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項(xiàng)目。以針對(duì)PARP靶點(diǎn)的新藥開發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測(cè)工具，包括評(píng)估PARP1和PARP2結(jié)合活性的化學(xué)熒光檢測(cè)，以及PARP1捕捉（trapping）檢測(cè)，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現(xiàn)方面的需求。這些檢測(cè)方法均已經(jīng)過獲批PARP抑制劑的驗(yàn)證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據(jù)客戶的需求定制PARP相關(guān)檢測(cè)，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。已有研究顯示，PARP抑制劑能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷。平臺(tái)已建立DNA損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的影像學(xué)分析方法，并可配套高內(nèi)容篩選（HCS）平臺(tái)，用于化合物作用機(jī)制的深入研究和篩選。

在體內(nèi)評(píng)估方面，WuXi Biology已建立近40種與BRCA缺失相關(guān)的動(dòng)物模型，覆蓋乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多種癌癥類型，為候選PARP抑制劑的體內(nèi)研究提供了多樣化工具支持。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了模擬PARP抑制劑耐藥性的動(dòng)物模型，助力合作伙伴深入理解耐藥機(jī)制，并探索潛在的應(yīng)對(duì)策略，如組合療法或新一代靶向治療。

PARP之外，PRMT5和WRN也被視為具有前景的新興合成致死靶點(diǎn)。針對(duì)這兩條合成致死信號(hào)通路，WuXi Biology開發(fā)了約50款動(dòng)物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代“合成致死”療法的研發(fā)和評(píng)估提供有力支持。

上述能力只是WuXi Biology腫瘤學(xué)和免疫學(xué)團(tuán)隊(duì)的一個(gè)縮影。該團(tuán)隊(duì)擁有體外和體內(nèi)篩選平臺(tái)，支持靶點(diǎn)識(shí)別和驗(yàn)證，并建立了完善的免疫腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)。

合成致死已成為癌癥治新藥研發(fā)的重要策略之一，隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床驗(yàn)證的持續(xù)推進(jìn)，更多新靶點(diǎn)與新機(jī)制有望被發(fā)現(xiàn)。藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端CRDMO模式，賦能包含合成致死在內(nèi)的新機(jī)制藥物的高效開發(fā)，加速將創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料

[1]同行致遠(yuǎn) | 攻克“不可成藥”，精準(zhǔn)抗癌療法迎來新篇章 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650116518&idx=1&sn=87150981fa35d4fd64ec125ba7b7afd8&chksm=8305eb598ab0ba8e3170064ed0c17faf69c4df6d7663adab7f003a8dc4b14b349261e9f9d692#rd

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