文 | 菠蘿

（一）

乳腺癌是全世界女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤，能不能提前吃點(diǎn)藥來(lái)預(yù)防？

這個(gè)問(wèn)題，長(zhǎng)期以來(lái)并沒(méi)有好的答案，但最近《自然》雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要的臨床研究結(jié)果：一種常用的緊急避孕藥，在低劑量使用的時(shí)候，居然展現(xiàn)出了預(yù)防乳腺癌的潛力，尤其是對(duì)乳腺癌高危人群！

說(shuō)到高危人群，菠蘿的讀者應(yīng)該都熟悉好萊塢巨星安吉麗娜·朱莉的故事。她在30多歲的時(shí)候，毅然做了一個(gè)震撼全球的決定：為了預(yù)防乳腺癌，她提前切除了雙側(cè)乳腺，后來(lái)又切掉了卵巢。

為什么呢？因?yàn)樗龔膵寢屇抢镞z傳了特殊的BRCA1基因突變。這意味著她這輩子患乳腺癌的概率高達(dá)70%以上。對(duì)攜帶這類突變的女性來(lái)說(shuō)，乳腺里就像埋了一顆“定時(shí)炸彈”，不知道什么時(shí)候會(huì)被點(diǎn)燃。

她之所以做預(yù)防性切除手術(shù)，就是因?yàn)槠渌苡玫念A(yù)防手段很有限。

到底有沒(méi)有更溫和、更精準(zhǔn)的方法，把定時(shí)炸彈的引線提前掐滅在搖籃里？這次研究把關(guān)注重點(diǎn)，放到了抑制激素上面。

和乳腺癌相關(guān)的重要激素有兩種：雌激素和孕激素。乳腺癌里面最大的一類亞型叫“激素受體陽(yáng)性”，就是指的雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性。

抗雌激素藥物，比如他莫昔芬，是治療乳腺癌的常用藥物。但用于還沒(méi)有生病的女性預(yù)防的時(shí)候，它的副作用過(guò)于明顯：很多女性吃了會(huì)提前進(jìn)入“更年期”狀態(tài)，遭遇潮熱等副作用困擾，很難堅(jiān)持。

而這次的研究，把目光投向了另一個(gè)和乳腺癌相關(guān)的激素：孕激素。越來(lái)越多研究顯示，孕激素也是乳腺癌生長(zhǎng)的重要推手，它對(duì)乳腺癌早期發(fā)展有很大影響。

乳腺里有一群特別的細(xì)胞，叫“管腔前體細(xì)胞”，它們具有干細(xì)胞的特點(diǎn)，一旦產(chǎn)生基因突變，就容易癌變。很多乳腺癌，包括遺傳性BRCA基因突變導(dǎo)致的三陰性乳腺癌，都起源于這類細(xì)胞。

如果把管腔前體細(xì)胞比喻成長(zhǎng)乳腺癌的種子，那么孕激素就像是化肥，能刺激這些種子細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。

平時(shí)，在女性每個(gè)月的排卵期，體內(nèi)的孕激素水平都會(huì)有一次飆升。這時(shí)候，乳腺里的干細(xì)胞會(huì)在激素的刺激下生長(zhǎng)和分裂，但正常情況下，這種生長(zhǎng)是暫時(shí)的，過(guò)了生理周期就會(huì)恢復(fù)正常。但對(duì)于乳腺癌高危人群，如果有了攜帶基因突變的細(xì)胞，這種反復(fù)的刺激就會(huì)顯著增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

知道了這一點(diǎn)，科學(xué)家就產(chǎn)生了一個(gè)猜想：能不能讓高危女性提前服用抗孕激素的藥物，降低激素對(duì)種子細(xì)胞的影響，最終降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)？

幸運(yùn)的是，抗孕激素的藥物市場(chǎng)上本來(lái)就有，最常見(jiàn)的一類就是緊急避孕藥，比如烏利司他。它本質(zhì)是精準(zhǔn)的孕激素受體調(diào)節(jié)劑，就像一把特制的路障，把孕激素的信號(hào)通路堵死，不讓細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞下去。

于是，科學(xué)家設(shè)計(jì)了一個(gè)特別的實(shí)驗(yàn)，代號(hào)叫BC-APPS1?？茖W(xué)家招募了一群特殊的志愿者：她們都是乳腺癌的特別高風(fēng)險(xiǎn)人群，比如攜帶BRCA基因突變，或者乳腺密度很高，而且體內(nèi)雌激素水平比較高。

志愿者每天服用5毫克的烏利司他，這個(gè)劑量遠(yuǎn)低于它用于緊急避孕時(shí)候的30毫克。志愿者只服用了12個(gè)禮拜，也就是三個(gè)月，然后對(duì)乳腺的多種指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控，尤其關(guān)注是否能減少細(xì)胞增殖等癌變風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

為什么只服用這么短時(shí)間呢？一方面是為了安全考慮，另一方面是因?yàn)榭茖W(xué)家這次主要想看在這么短的時(shí)間內(nèi)，這種藥物能不能改變?nèi)橄賰?nèi)部的“微環(huán)境”。

最終24名女性完成數(shù)據(jù)收集，成為了第一批吃螃蟹的人。她們平均39歲，終身患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)25%。

（二）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如何呢？可以說(shuō)相當(dāng)漂亮，初步證明了這種“老藥新用”的潛力。

多項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)都顯著變化。

比如，24名志愿者體內(nèi)雌激素水平顯著降低，平均從實(shí)驗(yàn)前的36nmol/L降低到了3nmol/L。

另一個(gè)重要指標(biāo)是Ki67陽(yáng)性細(xì)胞比例。Ki67是細(xì)胞里的一種蛋白，它的多少能反映細(xì)胞分裂的活躍度。僅僅服用兩周低劑量的抗孕激素藥物后，高風(fēng)險(xiǎn)女性乳腺組織中的ki67陽(yáng)性細(xì)胞比例就顯著下降，從8.2%降到了2.9%，下降了一半以上。

具有“管腔前體細(xì)胞”特征的細(xì)胞比例也下降了，從43%降到了30%。前面說(shuō)了，管腔前體細(xì)胞被認(rèn)為是不少乳腺癌的潛在細(xì)胞起源，因此，減少這個(gè)乳腺癌前體細(xì)胞庫(kù)對(duì)于乳腺癌預(yù)防具有重要意義。有趣的是，服用藥物后，雖然“管腔前體細(xì)胞”數(shù)量顯著減少，但正常的成熟乳腺細(xì)胞則不受影響，這說(shuō)明藥物效果很精準(zhǔn)，只除雜草種子，不傷正常莊稼。

抗孕激素藥物的這些作用，可能和它影響乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境有關(guān)。

乳腺組織的硬度對(duì)細(xì)胞增殖有影響，硬度越高，細(xì)胞增生信號(hào)就越強(qiáng)，這被認(rèn)為是致密性乳腺人群癌變風(fēng)險(xiǎn)更高的重要原因之一。

這次研究發(fā)現(xiàn)，抗孕激素藥物會(huì)降低高硬度帶來(lái)的乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，這意味著這種防癌策略對(duì)于致密性乳腺女性效果可能尤其好。對(duì)于中國(guó)女性來(lái)說(shuō)，這點(diǎn)非常有意義，因?yàn)槲覈?guó)有高達(dá)30%的女性都屬于致密性乳腺，不僅患癌風(fēng)險(xiǎn)高，還容易擋住體檢的影像檢查，讓早期腫瘤漏網(wǎng)。

（三）

這項(xiàng)研究意義很大，因?yàn)樗醪津?yàn)證了一種精準(zhǔn)癌癥預(yù)防方案。相對(duì)朱莉那樣下定決心做預(yù)防性切除，如果未來(lái)能通過(guò)定期服用低劑量藥物就能降低風(fēng)險(xiǎn)，那將保住無(wú)數(shù)女性的身體完整和心理健康。

同時(shí)，這種方案具有極高的“性價(jià)比”。 抗孕激素藥物是一款廉價(jià)的老藥，不同于動(dòng)輒上萬(wàn)塊一個(gè)療程的抗癌藥。如果真能大規(guī)模預(yù)防乳腺癌，將給醫(yī)保和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

當(dāng)然，咱們要看到希望，但也要理性。這目前還只是1期臨床研究，雖然能改善很多風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，但要真正證明“長(zhǎng)期服用能減少癌癥發(fā)生”，還需要更大規(guī)模、隨訪 5 到 10 年的 3 期臨床研究。

另外，安全性也不能忽視。短期，低劑量用藥看起來(lái)問(wèn)題不大，但長(zhǎng)期服用孕激素抑制劑有可能會(huì)導(dǎo)致影響月經(jīng)周期或者子宮內(nèi)膜。所以現(xiàn)在大家千萬(wàn)別自己去藥店買來(lái)吃，未來(lái)有可能探索 “間歇性服藥”（比如吃兩個(gè)月停一個(gè)月）來(lái)進(jìn)一步降低副作用。

雖然這種預(yù)防方案離真正大規(guī)模臨床應(yīng)用還有一段距離，但毫無(wú)疑問(wèn)點(diǎn)燃了新的希望。我們真的有可能把癌癥變成可以管理、可以干預(yù)的一種疾病。

致敬科學(xué)，致敬生命！

參考文獻(xiàn)：

Sim?es, B.M., Pedley, R., McCloskey, C.W. et al. Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk. Nature 648, 736–745 (2025).

*本文旨在科普癌癥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。