膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最具侵襲性的原發(fā)惡性腫瘤，其高惡性程度由復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境驅(qū)動。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）作為腫瘤微環(huán)境的核心“引擎”，兼具自我更新、 成瘤驅(qū)動、 免疫逃逸及干細(xì)胞特性，并呈現(xiàn)獨(dú)特的代謝重編程—高度依賴有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）產(chǎn)出大量乳酸。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤來源的乳酸主要通過酸化微環(huán)境或抑制抗腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能。然而，近年發(fā)現(xiàn)的全新蛋白質(zhì)翻譯后修飾—乳酸化，可將乳酰基共價連接至組蛋白或非組蛋白，直接調(diào)控基因表達(dá)與蛋白功能，為乳酸賦予“信號分子”新身份。既往研究多聚焦于腫瘤自身糖酵解產(chǎn)生的乳酸，但腫瘤微環(huán)境中非腫瘤組分的代謝特征如何？ 非腫瘤細(xì)胞來源的乳酸 能否通過乳酸化修飾調(diào)控GSCs干性、代謝或免疫逃逸？這一調(diào)控機(jī)制仍是未知領(lǐng)域。

2025年1月6日， 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪秀星教授、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Jeremy N. Rich教授、南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張茜副教授、南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院錢旭教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科張軍霞教授 在 Nature Cell Biology 發(fā)表題為Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS-STING signaling and enhances anti-tumour immunity in glioblastoma的研究論文 ，該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中的乳酸在GSCs與巨噬細(xì)胞間的穿梭轉(zhuǎn)運(yùn)新機(jī)制，揭示乳酸化修飾促進(jìn)GSCs自我更新并重塑免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵作用；靶向干預(yù)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)及乳酸化修飾蛋白，為臨床抗腫瘤免疫治療提供了極具轉(zhuǎn)化潛力的新思路。

在該研究中， 研究 者 通過 對 GBM患者的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組 分析發(fā)現(xiàn)，糖酵解信號在 巨噬細(xì)胞 中 異常 富集，并且，乳酸外排蛋白MCT4在 巨噬細(xì)胞 中高表達(dá)，乳酸攝取蛋白MCT1在 干細(xì)胞樣的 腫瘤細(xì)胞中高 度 表達(dá)。GBM 患者 樣本免疫熒光 提示 ，MCT1與腫瘤干細(xì)胞 共定位 ，MCT4與 巨噬細(xì)胞 細(xì)胞 共定位 。 通過體外GSCs與巨噬細(xì)胞上清培養(yǎng)體系、體內(nèi)髓系細(xì)胞條件性敲除小鼠模型（ Slc16a3 fl/f l Lyz2 Cre ）證明，巨噬細(xì)胞 通過MCT4分泌乳酸促進(jìn)GSCs干性功能，GSCs通過MCT1攝取 巨噬細(xì)胞 來源乳酸促進(jìn)GSCs增殖更新 。 GSCs能夠攝取微環(huán)境乳酸，通過MCT1 - MCT4在GSCs與 巨噬細(xì)胞 間進(jìn)行乳酸穿梭轉(zhuǎn)運(yùn)。 進(jìn)一步地，研究者利用乳酸化修飾質(zhì)譜結(jié)合差異位點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn) GSCs中乳酸化在DNA損傷修復(fù)非同源末端連接通路（NHEJ）的KU70賴氨酸317（K317）乳酸化位點(diǎn)高度富集 。研究者 利用 慢病毒載體系統(tǒng)構(gòu)建KU70的K317位點(diǎn)野生型和突變型質(zhì)粒 以及 制備 KU70的K317位點(diǎn)乳酸化抗體 進(jìn)一步證明KU70的K317位點(diǎn)乳酸化修飾促進(jìn)GSCs自我更新與干性維持 。更為重要的是，阻斷GSCs的乳酸攝取或抑制乳酸化修飾，dsDNA大量漏入胞質(zhì)，cGAS-STING信號迅速磷酸化激活，I型干擾素大量分泌，腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD8+ T細(xì)胞明顯增多。基于上述發(fā)現(xiàn)，靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1-MCT4雙重抑制劑昔洛舍平或針對KU70乳酸化位點(diǎn)設(shè)計的穿膜肽，聯(lián)合PD-1抑制劑能夠有效地促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的浸潤，增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)，為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。

綜上所述，該研究揭示了MCT1-MCT4介導(dǎo)的乳酸在巨噬細(xì)胞與GSCs細(xì)胞間的穿梭轉(zhuǎn)運(yùn)信號機(jī)制，GSCs通過攝取微環(huán)境中乳酸促進(jìn)乳酸化修飾NHEJ修復(fù)途徑促進(jìn)GSCs增殖與更新，初步驗(yàn)證了靶向KU70乳酸化位點(diǎn)的穿膜肽在GBM治療策略中的可行性。該研究將腫瘤代謝、表觀修飾和免疫逃逸三線合一，為把“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”提供了可直接轉(zhuǎn)化的新靶點(diǎn)，也為較難攻克的腦腫瘤GBM帶來新的治療突破口。

南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪秀星教授、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Jeremy N. Rich教授、南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張茜副教授、南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院錢旭教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科張軍霞教授為本論文共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)博士畢業(yè)生/北卡羅來納大學(xué)教堂山分校博士后李大奇、南京醫(yī)科大學(xué)研究生崔高源、愛荷華大學(xué)Kailin Yang博士、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科陸晨飛博士、南京醫(yī)科大學(xué)研究生江雨韓、南京醫(yī)科大學(xué)分析中心張樂為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y

招聘：南京醫(yī)科大學(xué)汪秀星課題組長期致力于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新機(jī)制及干預(yù)策略研究，并發(fā)現(xiàn)針對不同膠質(zhì)瘤微環(huán)境的治療新靶標(biāo)。成果以通訊作者在Cancer Cell （ 2025 ） 、Science Translational Medicine （ 2024a，2024b ） 、Developmental Cell （ 2025 ） 、Nature Communications （ 2025 ） 、Cancer Discovery （ 2021 ） 上發(fā)表論文。獲國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金A類項(xiàng)目、國家級海外高層次青年人才等項(xiàng)目支持。 因 團(tuán)隊發(fā)展需要，現(xiàn)誠聘生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域博士后，要求應(yīng)聘者年齡在35周歲以下，有在腫瘤微環(huán)境、大數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域研究經(jīng)驗(yàn)者優(yōu)先。薪酬及福利待遇按南京醫(yī)科大學(xué)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，支持申報國家和地方各類資助項(xiàng)目。

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