男女大腦不一樣，不光是結(jié)構(gòu)和功能有差別，連得病的風(fēng)險也不同，比如女性更容易患抑郁癥或焦慮癥。這背后一個很重要的原因，就是性激素的不同：女性體內(nèi)的雌激素和孕激素會隨著月經(jīng)周期、懷孕、更年期等不斷變化，這些激素不僅能影響情緒和行為，還能“重塑”大腦。但問題在于：女性大腦到底是怎么被這些激素動態(tài)調(diào)節(jié)的？又為什么更容易出現(xiàn)某些精神問題？

（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）

基于此，2025年12月13日，福特漢姆大學(xué)生物科學(xué)系Marija Kundakovic研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表了“Egr1 is a sex-dependent regulator of neuronal chromatin, structural plasticity, and behaviour”揭示了Egr1是一種性別依賴性的調(diào)控因子，調(diào)控神經(jīng)元染色質(zhì)狀態(tài)、結(jié)構(gòu)可塑性及行為。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在雌性小鼠的腹側(cè)海馬（vHIP）中過表達(dá)一種叫Egr1的基因（它的活性會隨動情周期變化），能特異性地改變雌性大腦的染色質(zhì)狀態(tài)、基因表達(dá)和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)并影響相關(guān)行為；而在雄性中則沒有這種效果。有趣的是，人為提高Egr1水平，模擬了高雌激素時期的大腦狀態(tài)；降低Egr1則類似低雌激素時期。雖然Egr1在兩性中都能讓染色質(zhì)“打開”，但它調(diào)控的基因區(qū)域幾乎不同。這項(xiàng)研究首次揭示：同一個調(diào)控因子（Egr1）在男女大腦中作用的對象不一樣，從而導(dǎo)致性別特異的大腦可塑性和行為差異。這為未來開發(fā)“男女有別”的腦疾病治療方案提供了重要線索。

圖一 神經(jīng)元中Egr1的表達(dá)驅(qū)動性別特異性行為

為了弄清Egr1在自然動情周期中的作用，研究人員首先發(fā)現(xiàn)：小鼠vHIP中的Egr1水平會隨動情周期波動，在動情前期（雌激素升高時）上升，同時其靶基因Ppp1r1b表達(dá)增加，小鼠也表現(xiàn)出更低的焦慮行為（更愿意待在高架十字迷宮的開放臂中）。

為驗(yàn)證是雌激素直接調(diào)控Egr1，他們給去卵巢的雌鼠（體內(nèi)無雌激素）每4天注射一次雌二醇，模擬正常動情周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：去卵巢后，vHIP中Egr1下降，焦慮行為加重；周期性補(bǔ)充雌二醇則能恢復(fù)Egr1水平并部分緩解焦慮。

接著，他們在從未接觸過卵巢激素的去卵巢雌鼠（青春期前切除卵巢）的vHIP中直接過表達(dá)Egr1。結(jié)果顯示：這些雌鼠的焦慮和抑郁樣行為顯著減少（如更敢進(jìn)曠場中心、在強(qiáng)迫游泳中掙扎更久）；而在雄鼠中過表達(dá)Egr1卻毫無效果；兩性運(yùn)動能力均未改變，說明Egr1的作用特異針對情緒行為。

這些結(jié)果表明：Egr1是雌激素調(diào)控情緒的關(guān)鍵分子，在雌性大腦中特異性地驅(qū)動抗焦慮/抗抑郁效應(yīng)，而在雄性中不起作用。

圖二 Egr1通過性別特異性調(diào)控海馬基因表達(dá)影響焦慮行為

研究人員推測，Egr之所以只在雌性中減輕焦慮和抑郁行為，可能是因?yàn)樗诖菩鄞竽X中調(diào)控了不同的基因。為此，他們在雄鼠和去卵巢雌鼠vHIP中都過表達(dá)了Egr1并分別分析神經(jīng)元的基因表達(dá)變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Egr1在兩性中都顯著改變了大量基因（雌性1209個，雄性1680個）；但只有約37%的差異基因是共有的，說明Egr1的作用具有明顯的性別偏向性。

進(jìn)一步分析顯示：雄性中富集的通路主要與神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)；雌性中則富集了興奮性突觸、甲狀腺激素信號以及關(guān)鍵的“行為性恐懼反應(yīng)”通路，這正好對應(yīng)了Egr1只在雌性中改善焦慮行為的現(xiàn)象。

在雌性特有上調(diào)的424個基因中，很多與突觸功能相關(guān)。其中幾個代表性基因尤其值得關(guān)注：Atp1a2參與調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性。該基因缺陷會導(dǎo)致更強(qiáng)的焦慮，而Egr1過表達(dá)后，僅在雌性中上調(diào)；Ppp3r1（編碼鈣調(diào)磷酸酶B）：抑制它會增加雄性小鼠的焦慮，而Egr1過表達(dá)后，僅在雌性中提升其表達(dá)；Npsr1（神經(jīng)肽S受體1）：與焦慮密切相關(guān)，Egr1使其在雌性中上調(diào)，在雄性中反而下調(diào)，這是唯一一個在兩性中變化方向相反的基因。

有趣的是，這些基因在雄性中的基礎(chǔ)表達(dá)水平通常更高，而Egr1過表達(dá)后，雌性的表達(dá)被“拉高”，部分縮小了性別差異。

總之，Egr1雖然在兩性中都能激活轉(zhuǎn)錄，但它調(diào)控的下游基因網(wǎng)絡(luò)截然不同，尤其在雌性中激活了一套與突觸功能和情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，從而特異性地改善焦慮和抑郁樣行為。

圖三 Egr1過表達(dá)在腹側(cè)海馬神經(jīng)元中誘導(dǎo)性別依賴性的染色質(zhì)變化

研究人員發(fā)現(xiàn)，Egr1通過直接結(jié)合DNA上的特定序列，在雌雄小鼠腹側(cè)海馬神經(jīng)元中均能打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，但其靶向的基因組區(qū)域存在顯著性別差異。

ATAC-seq分析顯示，Egr1過表達(dá)后，大多數(shù)新開放的染色質(zhì)區(qū)域富含Egr1結(jié)合基序且主要位于活躍增強(qiáng)子（H3K4me1/H3K27ac標(biāo)記），而非啟動子區(qū)域。其中，僅約56%的開放區(qū)域在兩性中共有，27%為雌性特有，16%為雄性特有。

整合RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示：在雌性中，Egr1特異性開放了與突觸功能、細(xì)胞黏附和焦慮相關(guān)行為通路相關(guān)的區(qū)域，例如神經(jīng)營養(yǎng)因子 Nrn1 僅在雌性中因染色質(zhì)開放而表達(dá)上調(diào)；而在雄性中，則主要開放了涉及離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體（如NMDA受體亞基 Grin2a）等通路的區(qū)域。

這些結(jié)果表明，Egr作為染色質(zhì)“開啟因子”，通過性別特異性地重塑增強(qiáng)子可及性，驅(qū)動不同的下游基因表達(dá)程序，從而介導(dǎo)其在雌性中特有的抗焦慮行為效應(yīng)。

圖四 Egr1通過增強(qiáng)子可及性介導(dǎo)雌激素依賴的性別特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控

為了驗(yàn)證Egr1是否真正介導(dǎo)動情前期的神經(jīng)變化，研究人員在處于動情前期的雌雄小鼠腹側(cè)海馬中降低Egr1表達(dá)并分析其對基因表達(dá)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。

結(jié)果顯示：Egr1敲低雖幅度不大（僅下降約1.6倍），但仍導(dǎo)致91個基因顯著下調(diào)，其中絕大多數(shù)屬于雌激素響應(yīng)基因，如參與MAPK通路的 Sh3bp5 和與雌激素受體協(xié)同作用的 Rara；基因富集分析發(fā)現(xiàn)，受影響的通路包括鈣信號、突觸功能，并在蛋白質(zhì)合成和樹突膜相關(guān)通路上表現(xiàn)出性別差異；

ATAC-seq顯示，Egr1敲低使301個染色質(zhì)區(qū)域“關(guān)閉”，其中近80%含有Egr1結(jié)合基序，說明Egr1不僅啟動、也維持這些位點(diǎn)的開放狀態(tài)。

結(jié)合此前過表達(dá)實(shí)驗(yàn)和已發(fā)表的Egr1 ChIP-seq數(shù)據(jù)，研究進(jìn)一步證實(shí)：Egr1主要結(jié)合在增強(qiáng)子區(qū)域（而非啟動子），驅(qū)動染色質(zhì)開放；這些區(qū)域在動情前期比間情期更開放，且在Egr1升高時打開、降低時關(guān)閉，形成一致的功能鏈條。

綜上，Egr1通過靶向并維持特定增強(qiáng)子的可及性，特異性調(diào)控雌性大腦對雌激素的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)，從而介導(dǎo)動情周期中的神經(jīng)可塑性和行為變化。這一機(jī)制在雄性中不顯著，凸顯了其性別依賴性的核心特征。

總結(jié)

該研究基于小鼠動情周期這一貼近人類生理的模型，結(jié)合基因組學(xué)與體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)，首次驗(yàn)證了Egr1是一個調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)、神經(jīng)可塑性及情緒行為的性別依賴性關(guān)鍵因子。鑒于卵巢激素波動是女性精神疾病（如焦慮、抑郁）風(fēng)險升高的重要但未被充分解析的因素，該工作不僅揭示了其潛在的分子機(jī)制，更為開發(fā)針對神經(jīng)精神疾病的性別特異性藥物靶點(diǎn)和精準(zhǔn)治療策略提供了重要理論依據(jù)和新方向。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66217-6

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