近日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心王凌華教授團隊在國際知名期刊《Cancer Cell》發(fā)表一項空間組學重要綜述：系統(tǒng)性地指出空間組學技術(shù)已步入成熟期，它通過揭示腫瘤細胞與微環(huán)境在組織原位的空間組織、相互作用和演化規(guī)律，以前所未有的精度重塑我們對癌癥的認知。該技術(shù)不僅是強大的科研工具，更正逐步成為下一代精準腫瘤學的臨床基石。

空間組學引領(lǐng)的范式革命

空間組學技術(shù)總覽

傳統(tǒng)單細胞測序技術(shù)如同將一份“細胞濃湯”進行成分分析，能列出所有細胞類型及其基因活性清單，但代價是徹底丟失了空間位置信息。然而，在癌癥中，位置即命運。一個免疫細胞是深入腫瘤核心英勇殺敵，還是被阻擋在腫瘤外圍的基質(zhì)屏障之外，結(jié)局天差地別。

空間組學技術(shù)——包括空間轉(zhuǎn)錄組學、空間蛋白質(zhì)組學和空間代謝組學等——如同給腫瘤組織拍攝一張“CT級別的分子照片”。它能在保留空間信息的前提下，原位、同時檢測成千上萬個基因、蛋白質(zhì)或代謝物的表達與分布。這場范式轉(zhuǎn)變的核心在于，臨床相關(guān)的生物學奧秘，往往隱藏在多細胞的空間組織形式中，而非單個細胞的特性里。

技術(shù)前沿：多平臺競相綻放

空間組學計算分析與框架

研究詳細盤點了目前主流的高分辨率商業(yè)化平臺。這些平臺主要基于兩大技術(shù)路徑：

• 成像法：如同給分子“拍照”，通過多輪熒光標記與成像，實現(xiàn)對特定RNA或蛋白質(zhì)的精確定位，可達單細胞乃至亞細胞分辨率。

• 測序法：通過帶有空間坐標條形碼的芯片捕獲組織切片上的mRNA進行高通量測序，優(yōu)勢在于可獲得近乎完整的全轉(zhuǎn)錄組信息。

更令人振奮的突破在于多維整合。新一代平臺已能實現(xiàn)對同一組織切片的RNA和蛋白質(zhì)進行“同區(qū)共測”，提供更全面的分子視圖。此外，通過連續(xù)切片重建或新型體積成像技術(shù)，空間分析正從2D平面邁向3D立體，得以揭示腫瘤克隆結(jié)構(gòu)、分子梯度在三維空間中的真實分布，為理解腫瘤進化提供了全新視角。

洞察腫瘤微觀宇宙

TME空間生態(tài)位圖譜

空間組學最引人入勝的成就，是揭示了腫瘤微環(huán)境中一系列高度組織化的 “功能性生態(tài)位” ，這些微觀結(jié)構(gòu)是決定免疫應(yīng)答、治療反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)鍵樞紐。研究重點描述了多個具有重大臨床意義的生態(tài)位：

• 三級淋巴結(jié)構(gòu)：類似于腫瘤內(nèi)部的“臨時淋巴結(jié)”，是B細胞成熟、產(chǎn)生抗體的基地，其存在與更好的免疫治療療效和患者生存期顯著相關(guān)。

• 干細胞樣CD8+ T細胞生態(tài)位：這里是抗腫瘤T細胞的“再生儲備庫”。這些干細胞樣T細胞與抗原呈遞細胞緊密相鄰，維持著長期的抗腫瘤免疫力，是免疫檢查點抑制劑起效的重要基礎(chǔ)。

• 免疫排斥生態(tài)位：為何有些腫瘤對免疫治療無應(yīng)答？空間組學顯示，這些腫瘤中，細胞毒性T細胞被物理性地阻擋在腫瘤實質(zhì)之外，周圍環(huán)繞著致密的基質(zhì)屏障和免疫抑制細胞，形成了“看得見卻進不去”的困境。

• 其他關(guān)鍵生態(tài)位：如血管周生態(tài)位（免疫細胞激活的樞紐）、腫瘤侵襲前沿（癌細胞與基質(zhì)交鋒的動態(tài)界面）、缺氧生態(tài)位（促進免疫抑制和耐藥性的區(qū)域）等。

空間架構(gòu)的多尺度層級

臨床轉(zhuǎn)化：從生物標志物發(fā)現(xiàn)到精準治療導航

空間發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化路徑

空間組學的終極價值在于臨床轉(zhuǎn)化。它正從多個層面改變癌癥的診療范式：

• 新型生物標志物：超越“某種細胞含量多少”的簡單指標，空間組織結(jié)構(gòu)本身成為更強的預(yù)后或預(yù)測標志。例如，特定的多細胞群落構(gòu)型或細胞間的空間鄰近關(guān)系，能更準確地預(yù)測患者對免疫治療的反應(yīng)。

• 指導癌前病變干預(yù)：通過繪制從癌前病變到浸潤性癌的演變圖譜，識別惡性轉(zhuǎn)化的早期空間信號，為癌癥的早期攔截提供靶點。

• 解析轉(zhuǎn)移與耐藥：比較原發(fā)灶和不同轉(zhuǎn)移灶的空間生態(tài)系統(tǒng)，揭示癌細胞如何適應(yīng)不同器官的微環(huán)境而存活，為克服轉(zhuǎn)移和耐藥提供新策略。

• 靶點發(fā)現(xiàn)：結(jié)合空間功能基因組學，直接在組織中原位驗證基因擾動如何重塑局部微環(huán)境，加速新藥靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證。

未來展望

盡管前景廣闊，研究也指出，將高多參數(shù)的空間組學轉(zhuǎn)化為規(guī)?；⒖韶摀呐R床常規(guī)應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。未來的發(fā)展關(guān)鍵在于：標準化（建立統(tǒng)一的實驗、數(shù)據(jù)分析流程）、創(chuàng)新（開發(fā)更經(jīng)濟、高通量的平臺）以及人工智能的深度融合。

其中，病理組學——從常規(guī)H&E染色切片中利用AI提取定量空間特征——與空間組學結(jié)合，是一條極具潛力的路徑，有望大幅降低臨床應(yīng)用的壁壘，讓每個患者的常規(guī)病理切片都能釋放出深層的空間信息。

空間組學不再是一個遙遠的概念，它正迅速成為探索生命復(fù)雜性的核心工具。通過為疾病研究提供前所未有的空間背景，它正在回答生物學中最根本的問題之一：結(jié)構(gòu)如何決定功能？ 隨著技術(shù)的不斷普及和深入，空間組學必將引領(lǐng)我們進入一個全新的、基于空間生物學的精準醫(yī)學時代，最終為患者帶來更精準的診斷和更有效的治療。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02499-y

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