cGAS–STING通路作為細(xì)胞內(nèi)DNA感知的核心機(jī)制，在腫瘤免疫監(jiān)視中扮演著復(fù)雜而關(guān)鍵的角色。該通路既能通過(guò)激活包括I型干擾素在內(nèi)的多種信號(hào)促進(jìn)抗腫瘤免疫，也能在特定情況下驅(qū)動(dòng)慢性炎癥進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。近年來(lái)，針對(duì)cGAS–STING通路的激動(dòng)劑研發(fā)已成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)方向，專利上公開(kāi)的STING激動(dòng)性小分子化合物已有上千個(gè)，以諾華、默沙東為代表的制藥巨頭先后開(kāi)展了幾十個(gè)臨床試驗(yàn)。然而，到今天為止，臨床轉(zhuǎn)化尚未取得突破性進(jìn)展。

2026年1月5日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所的盧長(zhǎng)征研究員、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的王文彥助理研究員和傅陽(yáng)心教授，在Nature Reviews Cancer上發(fā)表題為“Opportunities and challenges of targeting cGAS–STING in cancer”的綜述文章，系統(tǒng)闡述了cGAS–STING通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與治療中的雙重作用，并深入探討了其作為治療靶點(diǎn)的潛力與當(dāng)前困境。

本文的特色之一，全面分析了cGAS–STING通路的激活配體的多樣性來(lái)源和在各種人類癌癥中的占比，包括癌細(xì)胞染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致的微核DNA、復(fù)制壓力引起的DNA片段、端?？s短壓力介導(dǎo)的DNA異常、DNA損傷修復(fù)通路缺陷介導(dǎo)的DNA異常、線粒體DNA泄漏以及放療、化療等治療手段誘導(dǎo)的DNA損傷。這些DNA信號(hào)在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中激活cGAS–STING，進(jìn)而通過(guò)其下游的I型干擾素、NF-κB、自噬、多種細(xì)胞死亡方式、離子通道等多種通路塑造復(fù)雜的腫瘤免疫微環(huán)境。

本文的特色之二，也是與以往的cGAS-STING通路的綜述性文章最大的區(qū)別，通過(guò)大量案例，明確指出了在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等各個(gè)階段，cGAS-STING通路激活后所介導(dǎo)的不同結(jié)果。例如，在腫瘤起始階段，cGAS–STING通路在經(jīng)典癌癥生物學(xué)所定義的兩個(gè)阻礙腫瘤發(fā)生的最后節(jié)點(diǎn)—senescence和replicative crisis—中所發(fā)揮的關(guān)鍵性抗腫瘤作用。在腫瘤進(jìn)展期，慢性或異常的cGAS–STING激活可能通過(guò)非經(jīng)典NF-κB信號(hào)、IL-6–STAT3軸、ER Stress等機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

本文的特色之三，系統(tǒng)回顧了目前進(jìn)入臨床的STING激動(dòng)劑（如ADU-S100、MK-1454等）的試驗(yàn)結(jié)果，并舉例分析了其療效有限的多種可能性原因，包括藥物半衰期短、局部注射難以引發(fā)系統(tǒng)免疫、癌細(xì)胞內(nèi)cGAS–STING信號(hào)的異化和促腫瘤作用、適應(yīng)性免疫細(xì)胞內(nèi)cGAS-STING通路激活介導(dǎo)的免疫細(xì)胞死亡、人鼠腫瘤微環(huán)境的不同。

本文的特色之四，詳細(xì)解析了限制cGAS–STING通路抗腫瘤效果的多層次負(fù)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括DNA攝取障礙、表觀遺傳和代謝異常介導(dǎo)的通路基因表達(dá)沉默、cGAS-STING下游多種通路異化導(dǎo)致的促腫瘤信號(hào)、天然免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的不同響應(yīng)結(jié)局、近兩年發(fā)現(xiàn)的STING作為H離子通道對(duì)腫瘤免疫的潛在調(diào)控作用，以及T細(xì)胞應(yīng)答的第一信號(hào)抗原信號(hào)對(duì)于cGAS-STING所介導(dǎo)的抗腫瘤共刺激信號(hào)的重要性。

展望未來(lái)，文章提出多種優(yōu)化策略：通過(guò)選擇性誘導(dǎo)線粒體DNA釋放、聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控藥物恢復(fù)通路活性、設(shè)計(jì)刺激響應(yīng)型遞藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控激活、以及開(kāi)發(fā)細(xì)胞類型靶向的STING激動(dòng)劑遞送平臺(tái)等。同時(shí)，通過(guò)聯(lián)想2024年兩個(gè)在早期臨床試驗(yàn)中取得顯著效果的腫瘤治療案例——JAK抑制劑協(xié)同PD1抗體治療霍奇金淋巴瘤和非小細(xì)胞肺癌（Zak et al., Science, 2024a; Mathew et al., Science, 2024b），作者提出，短暫抑制cGAS–STING信號(hào)介導(dǎo)的慢性炎癥非常可能有助于免疫應(yīng)答正?；?018年著名免疫學(xué)家陳列平教授在

Cell

該綜述為理解cGAS–STING在腫瘤免疫中的復(fù)雜角色提供了系統(tǒng)視角，并為未來(lái)靶向該通路的藥物研發(fā)與聯(lián)合治療策略指明了方向。

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41568-025-00894-9

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