2026年1月5日， 來自廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院、美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心（UTSW）以及法國 巴黎西岱大學 （ Université de Paris Cité ）等多家機構的聯(lián)合研究團隊，在Cell發(fā)表題為Extracellular GPX4 Impairs Antitumor Immunity via Dendritic ZP3 Receptors的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了一種限制鐵死亡誘導抗腫瘤免疫反應的關鍵分子機制，為提升腫瘤治療療效、優(yōu)化聯(lián)合治療策略提供了理論新基礎和潛在新型干預靶點。

鐵死亡并非天然“免疫激活”：關鍵免疫抑制信號 獲 首次鑒定

鐵死亡（ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的調控性細胞死亡形式，近年來被廣泛認為具有重要的抗腫瘤治療潛力。 但 本研究發(fā)現(xiàn)與凋亡、壞死性凋亡或銅死亡等細胞死亡方式相比， 經 鐵死亡誘導的腫瘤細胞在激活抗腫瘤免疫方面反而表現(xiàn)出相對較弱的免疫原性。

研究團隊通過系統(tǒng)比較不同細胞死亡方式的免疫效應發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在發(fā)生鐵死亡過程中會特異性釋放谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。不同于細胞內抑制脂質過氧化的經典功能，細胞外GPX4發(fā)揮了“免疫抑制型損傷相關分子模式（DAMP）”的作用，從而限制鐵死亡所誘導的抗腫瘤免疫反應。

GPX4–ZP3軸抑制樹突狀細胞代謝與T細胞 活化

機制研究表明，釋放到細胞外的GPX4可直接結合樹突狀細胞（DC）表面的ZP3受體，激活 cAMP–PKA 信號通路，從而抑制樹突狀細胞糖酵解代謝，阻斷其成熟 和 抗原呈遞功能，最終削弱 CD8 ? T 細胞有效 活化 和抗腫瘤免疫應答。

多種小鼠腫瘤模型中阻斷 GPX4–ZP3 相互作用可顯著增強鐵死亡誘導的抗腫瘤免疫反應并 顯著 提高化療、放療及免疫化療的治療效果。該免疫增強效應高度依賴 CD8 ? T 細胞，提示 GPX4–ZP3 軸在調控抗腫瘤免疫中具關鍵作用。

明確的臨床相關性：關聯(lián)治療耐藥與不良預后

胰腺癌患者樣本分析發(fā)現(xiàn)對一線化療方案不敏感的患者，其血清GPX4 水平顯著升高，同時腫瘤組織中 DC 細胞ZP3 表達明顯增強。進一步基于 TCGA 數(shù)據(jù)庫的分析顯示ZP3 在多種實體瘤中高表達，并與患者不良生存結局顯著相關。這些結果表明GPX4–ZP3 軸不僅是鐵死亡免疫調控的關鍵分子通路，同時具有治療反應預測指標和臨床預后生物標志物的潛在價值。

研究意義：拓展鐵死亡研究范式，推動腫瘤聯(lián)合治療

該研究首次提出并系統(tǒng)闡明了一項全新概念：鐵死亡可通過釋放特定免疫抑制型 DAMP 信號從而“限制腫瘤免疫原性”。這一發(fā)現(xiàn)拓展了鐵死亡在腫瘤生物學與腫瘤免疫領域的研究范式。

研究團隊指出，靶向 GPX4–ZP3 通路有望作為鐵死亡誘導治療的重要免疫增敏策略，為未來腫瘤化療、放療與免疫治療的聯(lián)合應用提供全新優(yōu)化方向。

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院王佳 誼 教授為主要通訊作者。廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 DAMP 中心柳嬌研究員為論文第一作者并列通訊作者。并列通訊作者還包括美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心唐道林教授和法國 巴黎西岱大學 Guido Kroemer 教授。

該研究還得到了廣州醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院蔡秀桃、林俊豪，張振輝、周其樂，上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院馬麗芳、張驍、繆雅悠，美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心張若曦、余春華、楊穎伊、康睿，法國 巴黎西岱大學 劉鵬，中南大學湘雅二醫(yī)院謝陽春，密歇根大學Daniel J. Klionsky的支持。

制版人： 十一

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