撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法，在血液類腫瘤中展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果，然而，其在占據(jù)癌癥大多數(shù)的實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用仍受到顯著安全性問題的限制，尤其是非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity）和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

2026 年 1 月 2 日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室分子生理學(xué)研究所蔡羽軒團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廈門大學(xué)吳川六教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化創(chuàng)新中心康曦研究員，在Journal of the American Chemical Society期刊發(fā)表了題為：Disulfide-directed multicyclic peptides for chimeric antigen receptors targeting solid tumors 的研究論文。

該研究將嵌合抗原受體（CAR）的抗原識(shí)別域從傳統(tǒng)抗體片段（scFv）換成定向二硫鍵多環(huán)肽（DDMP），讓 CAR-T 細(xì)對(duì)抗原高表達(dá)腫瘤細(xì)胞保持強(qiáng)殺傷，而對(duì)抗原低表達(dá)細(xì)胞則顯著減少結(jié)合與殺傷，從而減輕非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），同時(shí)釋放更少促炎細(xì)胞因子，從源頭降低細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等安全風(fēng)險(xiǎn)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一類以定向二硫鍵多環(huán)肽（Disulfide-directed multicyclic peptide，DDMP）作為緊湊型抗原識(shí)別域的新型 CAR 結(jié)構(gòu)，其靶向腫瘤相關(guān)抗原 HER2 與 TROP2。

基于 DDMP 的 CAR-T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出抗原密度依賴性的細(xì)胞毒性，可有效清除高抗原表達(dá)細(xì)胞，同時(shí)保留低抗原表達(dá)細(xì)胞，從而減輕非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），也就是減輕對(duì)低抗原表達(dá)的非腫瘤細(xì)胞的靶向。此外，該類 CAR-T 細(xì)胞在靶向殺傷過程中促炎細(xì)胞因子分泌水平顯著降低，從而減少了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)制分析表明，與傳統(tǒng) scFv 為基礎(chǔ)的 CAR-T 細(xì)胞相比，這種細(xì)胞因子釋放受限與密度門控殺傷效應(yīng)的優(yōu)良組合，與獨(dú)特的 T 細(xì)胞信號(hào)通路參與及細(xì)胞結(jié)合親和力降低相關(guān)。

總體而言，這項(xiàng)研究確立了基于 DDMP 的 CAR 體系作為開發(fā)更安全且有效的實(shí)體瘤 CAR-T 細(xì)胞療法的重要技術(shù)框架。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c13642