在癌癥的龐大王國中，胰腺導管腺癌（PDAC）堪稱“癌王”。它發(fā)病隱匿，進展迅猛，五年生存率長期徘徊在慘淡的13%。當大多數(shù)癌癥的療效因精準醫(yī)療而節(jié)節(jié)攀升時，胰腺癌的防治戰(zhàn)局卻始終嚴峻。近日，國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項重要綜述為我們揭示了這場戰(zhàn)役的復雜全景，并指出了充滿希望的突破口：這不僅是基因的戰(zhàn)爭，更是環(huán)境與生活方式的對決。

描繪正常胰腺與胰腺導管腺癌（PDAC）顯著組織學特征的示意圖

罪惡基因KRAS：胰腺癌的“叛亂火種”

活化的KRAS (KRAS-GTP) 在細胞膜和細胞質(zhì)中刺激 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 復合物

科學界早已明確，超過90%的胰腺癌存在KRAS基因突變。這是胰腺細胞癌變的第一次打擊，如同一個叛亂的火種。突變后的KRAS蛋白持續(xù)處于“開啟”狀態(tài)，不斷下達“增殖”和“存活”的指令，通過RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR兩條主要的信號通路，驅(qū)動正常細胞走向癌變。

然而，僅有KRAS突變還遠遠不夠。在基因工程小鼠模型中，僅攜帶KRAS突變的動物需要很長時間才會發(fā)展出癌癥，且發(fā)生率不高。這引出了一個關(guān)鍵問題：是誰，在為這“叛亂火種”添柴加風，最終釀成燎原之火？

腫瘤微環(huán)境：錯綜復雜的“犯罪現(xiàn)場”

胰腺癌腫瘤內(nèi)部是一個異常復雜的生態(tài)系統(tǒng)。癌細胞并非孤軍奮戰(zhàn)，它們被大量的纖維組織（間質(zhì)） 所包裹，其中混雜著：

• 癌癥相關(guān)成纖維細胞：大量分泌膠原蛋白，形成物理屏障，阻礙藥物輸送。

• 免疫抑制細胞：瓦解人體免疫系統(tǒng)的攻擊能力。

• 豐富的神經(jīng)：胰腺本身是高度神經(jīng)支配的器官，癌細胞巧妙“劫持”了這些神經(jīng)，不僅用于快速擴散（沿神經(jīng)浸潤），更接收來自神經(jīng)的“生長信號”。

這個惡劣的微環(huán)境，使得化療藥物難以進入，免疫細胞難以發(fā)揮作用，是治療的主要障礙之一。

耐藥元兇YAP：KRAS的“完美替身”

YAP定位與功能的調(diào)控

當科學家們終于研發(fā)出直接針對KRAS突變蛋白的靶向藥時，鼓舞之余，一個新的問題已然浮現(xiàn)：耐藥性。

研究發(fā)現(xiàn)，在攻擊性最強的基底樣/鱗狀亞型胰腺癌中，癌細胞對KRAS的依賴度降低。當用藥物抑制KRAS后，一個名為YAP的轉(zhuǎn)錄共激活因子會被激活。YAP能繞過KRAS，啟動另一套完整的促癌基因程序，完美接替KRAS的工作，導致治療失敗。因此，“KRAS + YAP”雙靶點抑制，已成為克服耐藥的新戰(zhàn)略。

生活方式：被忽視的“戰(zhàn)爭推手”

慢性應激加速PDAC的發(fā)展

如果說基因突變是上膛的子彈，那么環(huán)境因素就是扣動扳機的手。最令人震驚的發(fā)現(xiàn)莫過于，肥胖和慢性壓力這兩種現(xiàn)代社會的常見狀態(tài)，正是胰腺癌強大的“促進劑”。

• 飲食與肥胖：代謝的“催化劑”

肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患者罹患胰腺癌的風險顯著增加。高熱量飲食導致肥胖和胰島素抵抗。作為代償，身體會分泌過量的胰島素，而胰島素本身就是一種強烈的生長因子。它通過胰島素受體，與突變的KRAS“里應外合”，極大地加速癌前病變向晚期癌癥的演進。

• 慢性壓力與神經(jīng)：被忽略的“加速器”

長期的精神壓力或社會隔離，會持續(xù)激活人體的交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放去甲腎上腺素等壓力激素。這些激素通過癌細胞上的β-腎上腺素能受體，直接刺激腫瘤生長，并抑制抗腫瘤免疫。最新動物實驗表明，“高脂飲食”和“孤立應激” 具有協(xié)同效應，兩者結(jié)合能最大程度地促進胰腺癌發(fā)展。其背后的共同節(jié)點是激活CREB等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

這意味著，避免肥胖和學會管理壓力，不僅是保持健康的心血管和血糖，更可能是在為身體拆除一顆潛在的“胰腺癌炸彈”。

肥胖與應激誘導的分子通路匯聚于胰腺癌細胞中轉(zhuǎn)錄因子CREB的激活

未來之戰(zhàn)：精準打擊與預防并重

二甲雙胍 (a) 和他汀類藥物 (b) 的作用機制

面對如此狡猾的對手，科學家的應對策略也趨向多元化與精準化。

1、治療新武器：

新一代KRAS抑制劑：如RMC-6236，能廣譜抑制多種KRAS突變型甚至野生型，前景廣闊。

YAP/TEAD抑制劑：用于對抗耐藥，目前已有藥物（如IAG933）進入臨床研究。

聯(lián)合療法：同時靶向KRAS和YAP，或與化療、免疫療法聯(lián)用，是未來的主流方向。

個性化mRNA疫苗：針對術(shù)后患者，激活其特異性免疫應答，防止復發(fā)，已取得早期積極成果。

2、預防新思路：老藥新用

基于對肥胖和壓力促癌機制的理解，“藥物再定位”提供了迷人的預防可能性：

β-受體阻滯劑（如普萘洛爾）：廣泛用于心血管疾病，可阻斷壓力信號。

二甲雙胍：經(jīng)典降糖藥，可能具有直接的抗癌效應。

他汀類藥物：降脂藥，可能抑制YAP通路。

胰腺癌不再僅僅是一個由“壞運氣”基因突變引發(fā)的悲劇，而是遺傳易感性、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和免疫抑制等多種因素交織作用的結(jié)局。

這幅全新的作戰(zhàn)地圖告訴我們，戰(zhàn)勝“癌王”需要雙線作戰(zhàn)：在實驗室里，科學家需要繼續(xù)研發(fā)更精準的靶向藥物和免疫療法；而在生活中，我們每個人則可以通過保持健康體重、均衡飲食、管理壓力來構(gòu)建一道重要的防線。預防，永遠是最具成本效益的“抗癌藥”。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02499-y

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