以抗PD-1抗體為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法，雖為癌癥治療帶來了突破性進展，但臨床中多數(shù)患者仍存在完全緩解率偏低、易產(chǎn)生耐藥性等問題。其中，無法有效重新激活終末耗竭的CD8 ? T細(xì)胞，是制約療效的關(guān)鍵因素之一。白細(xì)胞介素-10（IL-10）雖能直接擴增并激活終末耗竭CD8 ? T細(xì)胞，且與ICB聯(lián)合使用時存在協(xié)同增效作用，但其嚴(yán)重的血液毒性（如重度貧血、血小板減少）極大限制了臨床應(yīng)用。此前研發(fā)的IL-10類藥物（如AM0010），因毒性問題導(dǎo)致給藥劑量受限，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中未能顯著改善療效，因此，優(yōu)化IL-10結(jié)構(gòu)以降低毒性、保留治療活性，成為當(dāng)前亟待解決的核心問題。

廣東菲鵬制藥股份有限公司（簡稱 “ 菲鵬制藥 ” ）研究團隊在國際醫(yī)學(xué)期刊Cell Reports Medicine上發(fā)表題為：An innovative engineered IL-10 monomer strengthens T cell-mediated anti-tumor responses through anti-PD-1 cis-delivery的研究成果，針對當(dāng)前多數(shù)患者對抗PD-1療法反應(yīng)不佳、易出現(xiàn)耐藥的臨床痛點，團隊成功研發(fā)出抗體融合蛋白FP008（ anti-PD-1×IL-10M ） ，并已推進至臨床階段，為腫瘤免疫治療領(lǐng)域這一長期存在的核心瓶頸，提供了兼具原創(chuàng)性與臨床轉(zhuǎn)化潛力的解決方案。

研究團隊 將 野生型IL-10（WT IL-10） 工程化改造為 減毒的IL-10單體（命名為IL-10M）。與WT IL-10相比，IL-10M對PBMC分泌TNF-α的抑制活性明顯降低，對單核細(xì)胞中STAT3的磷酸化激活作用減弱；且即便在高濃度下，對紅細(xì)胞的吞噬活性也顯著低于WT IL-10，大幅降低了血液毒性風(fēng)險。基于上述改造，研究構(gòu)建了抗PD-1×IL-10M融合蛋白（代號FP008）：通過（G4S）4G連接子將IL-10M偶聯(lián)至抗PD-1抗體輕鏈C端，同時在Fc區(qū)采用鉸鏈穩(wěn)定的hIgG1 LALA突變體。該融合蛋白具備三重核心優(yōu)勢： （1） 靶向富集：借助抗PD-1的特異性結(jié)合能力，可將IL-10M精準(zhǔn)遞送至腫瘤微環(huán)境中高表達PD-1的耗竭CD8 ? T細(xì)胞，減少對單核細(xì)胞等周圍免疫細(xì)胞的非特異性結(jié)合； （2） 順式激活：耗竭CD8 ? T細(xì)胞表面共表達PD-1與IL-10R，抗PD-1結(jié)合PD-1后，可增強IL-10M與IL-10R的局部結(jié)合效率，提升IL-10信號通路的激活水平，從而彌補IL-10M單體活性降低的不足； （3） 安全性提升：Fc區(qū)的LALA突變消除了補體依賴細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），避免了Fc區(qū)相關(guān)的毒性反應(yīng)。

關(guān)鍵研究結(jié)果

1. 體外功能驗證：增強耗竭CD8 ? T細(xì)胞活性且毒性較低 。 靶向結(jié)合與信號激活：抗PD-1×IL-10M對高表達PD-1的HEK-IL-10R-hPD-1細(xì)胞的結(jié)合活性，顯著高于同型對照（Isotype×IL-10M），且能激活更強的IL-10報告基因信號；該效應(yīng)可被抗PD-1抗體阻斷，證實了順式激活機制的存在；改善T細(xì)胞功能：在體外誘導(dǎo)的耗竭CD8 ? T細(xì)胞（PD-1 ? TIM3 ? ）中，抗PD-1×IL-10M可顯著減少細(xì)胞凋亡、促進IFN-γ分泌，并增強對PANC.05.04腫瘤細(xì)胞的殺傷活性；且該效應(yīng)依賴IL-10R信號，可被IL-10R抑制劑逆轉(zhuǎn)；低細(xì)胞因子釋放風(fēng)險：在健康人PBMC培養(yǎng)體系中，抗PD-1×IL-10M僅誘導(dǎo)低水平IL-8，IL-2、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子幾乎未檢出，提示其引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的風(fēng)險較低。

2. 體內(nèi)抗腫瘤療效：廣譜且克服耐藥 。 腫瘤靶向富集：在 MC38 荷瘤小鼠中， ?? Zr 標(biāo)記的抗 PD-1×IL-10M 在 120 小時時腫瘤攝取量顯著高于 Isotype×IL-10M，主要富集于腫瘤、肝臟和脾臟。劑量依賴性抑瘤：在 CT26、MC38、EMT6 等多種小鼠腫瘤模型中，抗 PD-1×IL-10M 呈劑量依賴性抑制腫瘤生長，且療效優(yōu)于抗 PD-1 單藥或 IL-10-Fc 單藥。即使在抗 PD-1 耐藥模型（如 EMT6）中，先使用抗 PD-1 再序貫抗 PD-1×IL-10M 仍能顯著抑瘤。重塑腫瘤免疫微環(huán)境：治療后腫瘤內(nèi) CD45 ? 免疫細(xì)胞（尤其是 CD3 ? CD8 ? T 細(xì)胞）比例升高，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）比例降低；同時減少終末耗竭 CD8 ? T 細(xì)胞（PD-1 高 TOX 高）比例，增加功能性 IFN-γ ? GZMB ? CD8 ? T 細(xì)胞數(shù)量。誘導(dǎo)持久免疫記憶：在 CT26 和 MC38 模型中，完全緩解（CR）的小鼠再次接種腫瘤細(xì)胞時均能排斥腫瘤，且脾臟和淋巴結(jié)中 CD8 ? 中樞記憶 T 細(xì)胞（TCM，CD44 ? CD62L ? ）比例顯著升高，證實持久免疫保護作用。

3. 安全性驗證：非人靈長類動物中耐受性良好 。 在食蟹猴的 GLP 毒性研究中（每周靜 脈注射 0.5、2.5、10mg/kg，共 5 次，隨后 4 周恢復(fù)期）：

• 血液安全性：各劑量組未出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板顯著異常，僅最高劑量組（10mg/kg）網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度升高，無重度貧血跡象。

• 肝腎功能與細(xì)胞因子：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等肝功能指標(biāo)正常，僅 10mg/kg 組 IL-6、IL-18 輕度升高，停藥后恢復(fù)正常。

• 免疫細(xì)胞穩(wěn)定：外周血 CD8 ? T 細(xì)胞、CD4 ? T 細(xì)胞、Treg 比例無劑量依賴性變化，僅 10mg/kg 組 NK 細(xì)胞輕度減少，恢復(fù)期恢復(fù)正常。

研究意義

• 解決毒性瓶頸：通過 IL-10 單體改造和抗 PD-1 靶向遞送，首次在非人靈長類中證實 IL-10 類藥物可在 10mg/kg 高劑量下無顯著血液毒性，突破傳統(tǒng) IL-10 的劑量限制。

• 克服耐藥機制：直接靶向終末耗竭 CD8 ? T 細(xì)胞，無需依賴 PD-L1 表達，為抗 PD-1/L1 耐藥、PD-L1 低表達的實體瘤患者提供新策略。

• 臨床轉(zhuǎn)化進展：目前已啟動抗 PD-1×IL-10M 的臨床試驗，首名患者已入組，適應(yīng)癥覆蓋腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤。

核心結(jié)論

本研究開發(fā)的抗 PD-1×IL-10M 融合蛋白，通過工程化 IL-10 單體降低毒性，借助抗 PD-1 的順式遞送增強對耗竭 CD8 ? T 細(xì)胞的靶向激活，在多種腫瘤模型中展現(xiàn)強效、廣譜的抗腫瘤活性，并在非人靈長類中證實良好安全性。該策略為克服抗 PD-1 耐藥、解決 IL-10 毒性問題提供了全新方案，具有重要臨床轉(zhuǎn)化價值。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00588-9

制版人：十一

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