腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移是 結(jié)直腸癌 相關(guān)死亡的最大風險因素 之一。 腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移過程復雜，包括細胞脫落及黏附、侵襲、循環(huán)系統(tǒng)遷移等；細胞骨架提供機械動力，膜特化結(jié)構(gòu)介導基質(zhì)降解和趨化，整合素協(xié)調(diào)黏附與信號轉(zhuǎn)導，核質(zhì)協(xié)調(diào)確?；蚪M適應性。因此， 腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移是多種亞細胞結(jié)構(gòu)動態(tài)協(xié)作的結(jié)果，而細胞骨架動態(tài)改變是貫穿其中的關(guān)鍵步驟 。

近日，中山大學附屬第六醫(yī)院陳代詞研究員團隊聯(lián)合郅敏教授在Oncogene上發(fā)表了文章KRT81 promotes metastasis ofcolorectal cancer by acting as a protein scaffold for ezrin。該研究發(fā)現(xiàn)角蛋白81（Keratin81, KRT81）可通過調(diào)節(jié)其下游分子ezrin的蛋白表達、亞細胞定位及Thr567位點的磷酸化水平來調(diào)控細胞絲狀偽足的形成，且MYO1B可ezrin的募集過程提供動力。此項研究發(fā)現(xiàn)了一個包含KRT81、MYO1B和ezrin的新調(diào)控軸，該軸可調(diào)控腫瘤細胞絲狀偽足的形成，從而影響結(jié)直腸癌細胞的遷移和侵襲行為。

該研究基于該課題組前期在 MCCC2 與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究積累，旨在深入探討細胞骨架調(diào)控在腫瘤轉(zhuǎn)移中的功能。該課題組先用慢病毒轉(zhuǎn)染的方式構(gòu)建了穩(wěn)定過表達和敲低 KRT81 的結(jié)直腸癌細胞系。通過體內(nèi)外實驗，明確了 KRT81 對結(jié)直腸癌細胞遷移的促進作用。為探索其作用機制，作者綜合利用轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)和免疫共沉淀技術(shù)，發(fā)現(xiàn) KRT81 與細胞骨架連接蛋白 ezrin 存在相互作用，并調(diào)控其蛋白表達水平。 Ezrin 作為 ERM 蛋白家族（含 Ezrin/Radixin/ Moesin ）成員，是一種胞質(zhì)外周膜蛋白，其未激活時以單體或二聚體形式存在于細胞質(zhì)。 Ezrin 的完全激活有兩個步驟： 1 ）當細胞接觸刺激時， ezrin 被募集至富含 PIP2 的細胞膜附近，結(jié)合 PIP2 后暴露出蘇氨酸殘基 567 （ Thr567 ）位點； 2 ）在 PKC 、 ROCK 、 LOK 、 SLK 等激酶作用下磷酸化激活?；罨瘧B(tài) ezrin 與 F-actin 的結(jié)合能力增強，通過連接肌動蛋白骨架與膜蛋白調(diào)控細胞信號傳導，同時也為絲狀偽足的形成提供結(jié)構(gòu)支持，且 ezrin 還可通過調(diào)節(jié)肌動蛋白的重組，進而促進絲狀偽足的形成。在此基礎上，作者應用時間序列熒光成像與 kymograph 分析等動態(tài)觀測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了 KRT81 可作為腳 手架蛋白調(diào)控 ezrin 的亞細胞定位，與 Thr567 位點的磷酸化水平，而 MYO1B 可為 ezrin 的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運提供動力，從而共同介導了細胞絲狀偽足的形成。

在臨床相關(guān)性方面，作者通過組織微陣列分析，發(fā)現(xiàn) KRT81 蛋白水平與結(jié)直腸癌患者的不良預后相關(guān)， KRT81 高表達與腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移等臨床特征顯著相關(guān)，且單因素與多因素 COX 回歸分析提示 KRT81 表達水平為總生存期的獨立預后因素。進一步的靶向干預實驗表明，敲低 KRT81 表達與抑制 ezrin 功能在限制細胞遷移和侵襲方面能夠產(chǎn)生協(xié)同效應，這為后續(xù)相關(guān)治療思路的探索提供了一定的實驗參考。

該研究發(fā)現(xiàn)了一條新穎的 KRT81/MYO1B/Ezrin 調(diào)控軸，調(diào)控結(jié)直腸癌細胞絲狀偽足的形成和遷移侵襲行為；敲低 KRT81 表達可顯著抑制細胞絲狀偽足形成和細胞遷移侵襲。因此， KRT81 可作為結(jié)直腸癌的潛在治療靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03665-w

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。