點(diǎn)評 | 劉聰（中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）影響全球近10%人口，其中胰島淀粉樣沉積是其主要病理特征之一。人胰島淀粉樣肽（human islet amyloid polypeptide,hIAPP）作為胰島淀粉樣沉積的主要成分，被認(rèn)為在T2D發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用, 因此可作為一個潛在的診療藥物開發(fā)靶點(diǎn)。而由于病人胰腺樣本獲取困難，T2D病人來源的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)一直未被報(bào)道，大大制約了針對hIAPP的T2D藥物開發(fā)。

2025年1月2日，上海交通大學(xué)Bio-X研究院曹骎課題組與附屬新華醫(yī)院張飛團(tuán)隊(duì)合作，在Cell期刊發(fā)表題為

Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients

with type 2 diabetes

圖1 T2D病人胰腺中hIAPP纖維的提取。左至右：病人胰腺切片的hIAPP免疫組化分析，纖維提取中各組分的hIAPP免疫印跡分析，纖維的冷凍電鏡圖片。

為破解樣品獲取難題，研究團(tuán)隊(duì)首先從需手術(shù)切除胰腺組織的病人(如胰腺腫瘤病人)中篩選T2D患者，再從這些病人切除并捐獻(xiàn)的胰腺組織中選取癌旁正常組織開展hIAPP纖維提?。▓D1）。 通過優(yōu)化纖維提取策略，研究團(tuán)隊(duì)成功從四名患者的胰腺組織中提取得到了hIAPP纖維, 并解析了其中三個病人hIAPP纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)顯示，患者胰腺中的hIAPP纖維呈現(xiàn)一種新型的Ω形折疊（圖2），包含兩個對稱的原纖維，涵蓋hIAPP第2–37位殘基，形成了由頭區(qū)、頸區(qū)和尾區(qū)構(gòu)成的穩(wěn)定架構(gòu)。在纖維結(jié)構(gòu)中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到六個未被hIAPP中的氨基酸殘基解釋的額外密度區(qū)域，推測為內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)。其中位于頭區(qū)中央腔內(nèi)的位點(diǎn)被疏水殘基包圍，可能結(jié)合脂類等疏水分子，對穩(wěn)定纖維折疊起關(guān)鍵作用。體外形成的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)中并不包括此結(jié)合位點(diǎn)，提示病理微環(huán)境（如配體結(jié)合）對纖維最終構(gòu)象具有決定性影響。同時，這些配體結(jié)合位點(diǎn)為后續(xù)開發(fā)抑制纖維形成或促進(jìn)纖維解聚的小分子藥物、以及用于早期診斷的纖維靶向探針設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。例如，位于原纖維界面的6號配體結(jié)合位點(diǎn)與阿爾茨海默癥tau纖維中EGCG（一種茶葉中提取的, 可在體外解聚纖維的小分子）結(jié)合槽類似，提示EGCG類化合物或可同樣靶向并解聚hIAPP纖維。

圖2 （上圖）研究中報(bào)道的病人來源的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)；（下圖）病理性hIAPP纖維與AD中I型（左圖金色）及II型（右圖淺藍(lán)色）Aβ纖維的結(jié)構(gòu)比較。

T2D與阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）在臨床上有一定關(guān)聯(lián)性, 而這種關(guān)聯(lián)性的一種分子解釋是T2D中hIAPP纖維與AD中的Aβ纖維存在結(jié)構(gòu)相似性, 因此可能發(fā)生相互接種。研究團(tuán)隊(duì)將本研究中解析的T2D病人源hIAPP纖維結(jié)構(gòu)與阿爾茲海默癥人腦中Aβ纖維結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較, 發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)在一定區(qū)域內(nèi)的確具有較高相似性(圖2)。此發(fā)現(xiàn)不僅支持了兩種疾病分子關(guān)聯(lián)的假說, 也為T2D與AD兩種疾病的“共病、共診、共治”提供了理論依據(jù)。例如有可能嘗試將AD中的診療藥物擴(kuò)展應(yīng)用到T2D的診療中。

綜上所述,該研究首次在近原子分辨率下揭示了T2D患者胰腺中hIAPP纖維的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，明確了其與體外形成纖維的差異，并指出內(nèi)源性配體結(jié)合可能在病理纖維形成與穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對T2D發(fā)病分子機(jī)制的理解，也為開發(fā)針對hIAPP纖維的診斷與治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

上海交通大學(xué)Bio-X研究院博士研究生劉文晶為該論文第一作者，曹骎副教授與附屬新華醫(yī)院張飛副主任醫(yī)師為共同通訊作者, 上海交通大學(xué)Bio-X研究院和附屬新華醫(yī)院為論文署名單位。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.001

專家點(diǎn)評

劉聰（中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心，研究員）

蛋白質(zhì)通過病理性相變形成的淀粉樣纖維與多種疾病密切相關(guān)，尤其常見于神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茲海默癥中的 Aβ 與 tau 纖維、帕金森病中的 α-核突觸蛋白纖維等。相應(yīng)的蛋白纖維聚集體在這些疾病的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。近年來，靶向清除 Aβ 纖維聚集體的阿爾茲海默癥單克隆抗體藥物 Lecanemab（中文名：侖奈卡單抗）的成功研發(fā)，進(jìn)一步證明了病理性纖維聚集體作為藥物開發(fā)關(guān)鍵靶點(diǎn)的巨大潛力。獲得患者來源病理性纖維聚集體的高分辨率結(jié)構(gòu)，是開展基于結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)以及計(jì)算機(jī)輔助虛擬篩選的關(guān)鍵，有望顯著提升藥物開發(fā)效率。

然而，由于病理性淀粉樣纖維具有顯著的結(jié)構(gòu)多態(tài)性，同一蛋白在體外形成的纖維結(jié)構(gòu)往往與其在患者體內(nèi)形成的結(jié)構(gòu)并不一致。因此，若要理解病理性纖維的真實(shí)構(gòu)象，通常需要直接從患者組織中提取纖維并進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析。自 2017 年阿爾茲海默病患者腦組織中的 tau 纖維結(jié)構(gòu)首次被報(bào)道以來，已有多種患者組織來源的病理纖維聚集體的結(jié)構(gòu)被解析，但研究主要集中在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。

2 型糖尿病是一類已被證實(shí)與hIAPP形成的病理性淀粉樣纖維密切相關(guān)、且廣泛影響人類健康的疾病，但hIAPP 在患者體內(nèi)如何通過相變聚集形成病理性纖維迄今仍是領(lǐng)域的一個關(guān)鍵科學(xué)問題。因此，曹骎/張飛團(tuán)隊(duì)報(bào)道的 2 型糖尿病患者胰腺組織中 hIAPP 纖維的結(jié)構(gòu)，無論對糖尿病研究還是對病理淀粉樣纖維研究領(lǐng)域而言，都是期待已久的重要進(jìn)展。若能基于該結(jié)構(gòu)進(jìn)一步開發(fā) hIAPP 纖維的抑制劑或特異性探針，將有望為 2 型糖尿病的治療與早期診斷提供新的工具與思路。此外，本研究對 hIAPP 纖維與 Aβ 纖維的結(jié)構(gòu)比較，也為 2 型糖尿病與阿爾茲海默癥的臨床共病現(xiàn)象提供了潛在的分子層面解釋，并為開發(fā)阻斷這種共病關(guān)聯(lián)的干預(yù)策略提供關(guān)鍵信息。

制版人： 十一

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