摘要：自 20 世紀(jì) 70 年代重組 DNA 技術(shù)誕生以來(lái)，大腸桿菌憑借遺傳背景清晰、培養(yǎng)成本低、生產(chǎn)效率高等優(yōu)勢(shì)，扛起了大量生物制藥的重任。從治療糖尿病的胰島素，到對(duì)抗癌癥的抗體藥物，再到預(yù)防感染的疫苗，許多經(jīng) FDA 和 EMA 批準(zhǔn)的救命藥，都出自大腸桿菌之手。本文就來(lái)揭秘大腸桿菌如何從 “致病菌” 逆襲為 “制藥大神”，以及它在生物制藥領(lǐng)域的那些 “高光時(shí)刻”。

一、顛覆認(rèn)知：大腸桿菌為啥能當(dāng) “制藥工”？

在了解大腸桿菌的制藥本領(lǐng)前，咱們得先搞明白：一個(gè)細(xì)菌，憑啥能生產(chǎn)人類(lèi)需要的治療藥物？這一切都要?dú)w功于重組 DNA 技術(shù)的出現(xiàn)。

簡(jiǎn)單說(shuō)，重組 DNA 技術(shù)就像 “基因剪刀 + 膠水”，科學(xué)家可以把人類(lèi)需要的藥物基因（比如胰島素基因）剪下來(lái)，“粘” 到大腸桿菌的基因里。當(dāng)大腸桿菌快速繁殖時(shí)，就會(huì)跟著生產(chǎn)出我們想要的藥物蛋白。

而大腸桿菌能成為 “制藥頂流”，主要靠這幾個(gè)過(guò)人之處：

遺傳背景 “透明”：人類(lèi)對(duì)大腸桿菌的基因序列和生理機(jī)制研究得非常透徹，就像熟悉自家冰箱的構(gòu)造一樣，改造起來(lái)得心應(yīng)手；

培養(yǎng)成本 “親民”：它不需要昂貴的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，普通的培養(yǎng)基就能快速生長(zhǎng)，大規(guī)模培養(yǎng)的成本極低；

生產(chǎn)效率 “驚人”：大腸桿菌繁殖速度超快，幾小時(shí)就能繁殖一代，能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)出大量目標(biāo)藥物，產(chǎn)量又高又穩(wěn)定；

操作難度 “友好”：克隆、轉(zhuǎn)化等基因操作技術(shù)成熟，容易實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

當(dāng)然，大腸桿菌也不是完美的。它最大的短板是缺乏翻譯后修飾能力，沒(méi)法給一些復(fù)雜蛋白加上糖鏈、形成特定二硫鍵，這會(huì)影響部分藥物的活性。但即便如此，它依然是生物制藥領(lǐng)域最具吸引力的 “生產(chǎn)宿主” 之一。

大腸桿菌生產(chǎn)重組生物制藥的流程其實(shí)并不復(fù)雜，主要分為 6 個(gè)步驟：克隆目標(biāo)基因→將重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)入大腸桿菌→誘導(dǎo)蛋白表達(dá)→分離純化蛋白→鑒定蛋白活性→制劑包裝，一套流程下來(lái)，就能產(chǎn)出合格的生物藥物（見(jiàn)圖 1）。

二、救命良藥清單：大腸桿菌 “造” 過(guò)哪些藥？

從 1982 年第一款重組胰島素獲批至今，大腸桿菌已經(jīng)參與生產(chǎn)了數(shù)十種生物制藥，涵蓋激素、酶、肽類(lèi)、疫苗、融合蛋白等多個(gè)類(lèi)別，專(zhuān)治各種疑難雜癥。

（一）激素藥物：調(diào)節(jié)身體機(jī)能的 “精準(zhǔn)調(diào)節(jié)器”

激素是維持人體正常生理功能的關(guān)鍵物質(zhì)，大腸桿菌生產(chǎn)的激素藥物，拯救了無(wú)數(shù)患有內(nèi)分泌疾病的患者。

胰島素：這是大腸桿菌最經(jīng)典的 “代表作”。1982 年，禮來(lái)公司生產(chǎn)的重組人胰島素（優(yōu)泌林）獲批，徹底結(jié)束了依賴豬、牛胰腺提取胰島素的時(shí)代，讓糖尿病患者有了更安全的治療選擇。之后，長(zhǎng)效胰島素甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）、速效胰島素賴脯胰島素（速秀霖）等相繼問(wèn)世，滿足了不同患者的需求；

生長(zhǎng)激素：針對(duì)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥，禮來(lái)公司 1987 年獲批的生長(zhǎng)激素（優(yōu)猛茁）的出現(xiàn)，讓很多 “長(zhǎng)不高” 的孩子實(shí)現(xiàn)了身高夢(mèng)想。后來(lái)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素（索戈洛亞、Skytrofa）更是實(shí)現(xiàn)了 “每周一針”，大大減少了患者的注射頻率；

干擾素：1986 年獲批的干擾素 α-2b（干擾能），是治療生殖器皰疹、肝炎、癌癥的重要藥物。后續(xù)研發(fā)的羅普瑞干擾素 α-2b（Besremi），在治療罕見(jiàn)血液疾病真性紅細(xì)胞增多癥方面效果顯著；

甲狀旁腺激素：用于治療骨質(zhì)疏松的特立帕肽（復(fù)泰奧）、治療甲狀旁腺功能減退癥的甲狀旁腺激素（Natpara），也都是大腸桿菌的 “手筆”。

這些激素藥物的作用機(jī)制清晰，比如胰島素通過(guò)結(jié)合胰島素受體調(diào)節(jié)血糖，生長(zhǎng)激素通過(guò)結(jié)合生長(zhǎng)激素受體促進(jìn)生長(zhǎng)，具體信息見(jiàn)表 1。

表1 大腸桿菌生產(chǎn)的獲批重組激素及其作用機(jī)制

（二）酶類(lèi)藥物：化解病痛的 “生物催化劑”

酶是生物體內(nèi)的 “催化劑”，大腸桿菌生產(chǎn)的重組酶類(lèi)藥物，能精準(zhǔn)解決某些代謝紊亂或器官功能障礙問(wèn)題。

聚乙二醇尿酸氧化酶（Krystexxa）：2010 年獲批，專(zhuān)門(mén)治療成人慢性痛風(fēng)，能把體內(nèi)多余的尿酸轉(zhuǎn)化為易溶于水的尿囊素，從而緩解痛風(fēng)癥狀；

谷氨酰胺酶（Voraxaze）：2012 年獲批，用于腎功能不全患者，能快速分解體內(nèi)過(guò)量的化療藥物甲氨蝶呤，降低藥物毒性；

培門(mén)冬酶（Asparlas）：2018 年獲批，是治療兒童和青少年急性淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)鍵藥物，能消耗腫瘤細(xì)胞所需的天冬酰胺，抑制腫瘤生長(zhǎng)；

苯丙氨酸解氨酶（Palynziq）：2018 年獲批，用于治療苯丙酮尿癥，能降低患者血液中的苯丙氨酸濃度，避免智力損傷；

腺苷脫氨酶（Revcovi）：2018 年獲批，為腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥患者帶來(lái)了生機(jī)，能清除體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物，恢復(fù)免疫功能。

這些酶類(lèi)藥物的作用機(jī)制各有側(cè)重，具體見(jiàn)表 2。

表 2 大腸桿菌生產(chǎn)的獲批重組酶類(lèi)藥物

（三）肽類(lèi)藥物：小巧精悍的 “治療能手”

肽類(lèi)藥物是由氨基酸組成的小分子化合物，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，大腸桿菌生產(chǎn)這類(lèi)藥物具有天然優(yōu)勢(shì)。

奈西立肽（Natrecor）：2001 年獲批，用于治療急性失代償性心力衰竭，能快速緩解患者的呼吸困難和水腫癥狀；

美卡舍明（Increlex）：2005 年獲批，針對(duì)嚴(yán)重原發(fā)性胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 缺乏癥的兒童，能有效促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育；

降鈣素（Fortical）：2005 年獲批，用于治療骨質(zhì)疏松癥，能抑制骨吸收、增加骨密度；

替度魯肽（Gattex）：2012 年獲批，治療短腸綜合征，能改善腸道吸收功能，減少患者對(duì)靜脈營(yíng)養(yǎng)的依賴；

伏索利肽（Voxzogo）：2021 年獲批，是治療兒童軟骨發(fā)育不全的特效藥，能促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，幫助患兒長(zhǎng)高；

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Oxervate）：2017 年獲批，用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎，能修復(fù)角膜損傷、改善視力；

伊米苷酶（Idefirix）：2020 年獲批，專(zhuān)門(mén)用于預(yù)防腎移植后的排斥反應(yīng)，通過(guò)分解免疫球蛋白 G 抗體，提高移植成功率。

這些肽類(lèi)藥物的具體信息見(jiàn)表 3。

表 3 大腸桿菌生產(chǎn)的獲批重組肽類(lèi)藥物

（四）疫苗：守護(hù)健康的 “免疫盾牌”

無(wú)論是人類(lèi)疫苗還是動(dòng)物疫苗，大腸桿菌都發(fā)揮了重要作用，為預(yù)防感染性疾病立下汗馬功勞。

戊肝疫苗（Hecolin）：2011 年獲批，是全球首款基于大腸桿菌生產(chǎn)的類(lèi)病毒顆粒疫苗，能有效預(yù)防戊肝病毒感染；

HPV 疫苗（Cecolin）：針對(duì)人乳頭瘤病毒 16 和 18 型，能預(yù)防相關(guān)生殖器病變和持續(xù)感染，為女性健康保駕護(hù)航；

腦膜炎球菌 B 型疫苗（Trumenba、Bexsero）：Trumenba 于 2014 年獲批，Bexsero 于 2013 年獲批，均用于預(yù)防 B 型腦膜炎球菌引起的感染，適用人群覆蓋兒童、青少年和成人；

馬腺疫疫苗（Strangvac）：2021 年獲批，用于預(yù)防馬的腺疫，是動(dòng)物疫苗中的重要產(chǎn)品；

貓白血病疫苗（Leucogen）：2009 年獲批，為貓咪預(yù)防貓白血病病毒感染提供了有效手段；

犬利什曼病疫苗（Letifend）：2016 年獲批，專(zhuān)門(mén)用于治療犬利什曼病，保護(hù)寵物健康。

這些疫苗的具體信息見(jiàn)表 4。

表 4 大腸桿菌生產(chǎn)的獲批重組疫苗

（五）融合蛋白與抗體片段：對(duì)抗重病的 “精準(zhǔn)武器”

融合蛋白和抗體片段是生物制藥領(lǐng)域的 “后起之秀”，在癌癥、眼病等疾病治療中表現(xiàn)突出，而大腸桿菌是它們的重要生產(chǎn)宿主。

雷珠單抗（Lucentis）：2006 年獲批，用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性，能精準(zhǔn)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A，抑制血管新生，保護(hù)視力。后續(xù)的生物類(lèi)似藥 Byooviz、長(zhǎng)效制劑 Susvimo 也相繼獲批；

賽妥珠單抗（Cimzia）：2008 年獲批，用于治療克羅恩病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，作為腫瘤壞死因子抑制劑，能有效減輕炎癥反應(yīng)；

羅米司亭（Nplate）：2008 年獲批，治療免疫性血小板減少癥，能激活血小板生成素受體，增加血小板數(shù)量；

莫塞妥莫單抗（Lumoxiti）：2018 年獲批，針對(duì)毛細(xì)胞白血病，通過(guò)結(jié)合 B 細(xì)胞表面的 CD22 受體，抑制蛋白合成并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡；

卡普拉珠單抗（Cablivi）：2018 年獲批，治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜，能結(jié)合血管性血友病因子，阻止血小板聚集；

布羅魯單抗（Beovu）：2019 年獲批，用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性，能高效結(jié)合多種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A 亞型；

替本福司（Kimmtrak）：2022 年獲批，是治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的特效藥，通過(guò)結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 CD3 蛋白和黑色素瘤細(xì)胞表面的 gp100 抗原，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

這些融合蛋白與抗體片段的具體信息見(jiàn)表 5。

表 5 大腸桿菌生產(chǎn)的獲批重組抗體和融合蛋白

三、未來(lái)可期：大腸桿菌的制藥之路還能走多遠(yuǎn)？

雖然大腸桿菌存在缺乏翻譯后修飾等短板，但科學(xué)家們一直在通過(guò)基因工程技術(shù)對(duì)其進(jìn)行改造。未來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，這些局限性有望被逐一突破。

目前，針對(duì)超快速起效胰島素、新型糖尿病藥物的臨床研究正在進(jìn)行中；在疫苗領(lǐng)域，針對(duì)萊姆病、瘧疾的大腸桿菌重組疫苗也在研發(fā)中。此外，大腸桿菌生產(chǎn)的無(wú)糖基化抗體、雙特異性抗體等新型藥物，也在癌癥等疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力。

從 1982 年第一款重組胰島素獲批，到如今數(shù)十種藥物服務(wù)于全球患者，大腸桿菌用半個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間，完成了從 “致病菌” 到 “制藥大神” 的逆襲。它不僅改變了生物制藥的格局，更拯救了無(wú)數(shù)患者的生命。

相信在未來(lái)，這個(gè)小小的細(xì)菌還會(huì)帶給我們更多驚喜，在治療疑難雜癥、守護(hù)人類(lèi)健康的道路上，繼續(xù)發(fā)揮不可替代的作用。

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