組織重塑是發(fā)育與再生過程中普遍存在的核心生物學(xué)過程，其失衡常導(dǎo)致發(fā)育異常、功能受損，并增加疾病風(fēng)險。在哺乳動物妊娠與泌乳周期中，乳腺經(jīng)歷腺泡擴張、退化等一系列動態(tài)重塑過程，該過程對乳腺健康與泌乳性能尤為重要，特別是在 牛羊 等大型泌乳動物中具有顯著意義。

常規(guī)情況下，哺乳結(jié)束后乳腺腔上皮細胞大量凋亡，腺泡 完全萎縮 ，乳腺組織會 退化 至類似妊娠前的狀態(tài)，這種模式被稱為典型退化模式（ typical involution ）。然而，在奶業(yè)生產(chǎn)中，為提升產(chǎn)奶效率，奶牛和奶羊 農(nóng)業(yè)動物 通常在妊娠后期實施 斷奶 ，使乳腺退化與妊娠過程重疊。 再此過程中 ，乳腺保留腺泡結(jié)構(gòu) 以快速更新 上皮細胞 ， 使得 產(chǎn)后乳腺迅速恢復(fù)分泌能力，這一特殊模式被稱為 乳腺再生性重塑（ regenerative remodeling ， RR ） 。研究顯示，縮短乳腺再生性重塑時間 顯著降低下一周期 總產(chǎn)奶量 （ 超過 20% ） ，凸顯該過程對乳腺組織更新和泌乳潛能的重要性。盡管已有研究觀察到再生性重塑期間乳腺組織的顯著形態(tài)變化，但其背后的細胞譜系動態(tài)與分子調(diào)節(jié)機制仍知之甚少。

近日，浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院石恒波課題組聯(lián)合北京生命科學(xué)研究所王偉課題組、浙江大學(xué) - 愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院王超塵課題組在 Cell Discovery 在線發(fā)表題為

Luminal hormone-responsive cells tune the regenerative remodeling of mammary glands in large mammals

乳腺再生性重塑在人類、嚙齒類和反芻動物 等 多種物種中 均 存在。相比 其他動物 ，奶山羊（ Capra hircus ）體型適中、可操作性高、組織結(jié)構(gòu)與 人類 更接近 等 ，是研究乳腺重塑的理想大型動物模型。研究團隊 在 薩能奶山羊 上 ， 利用 單細胞測序、表觀 遺傳 與組織學(xué)分析 等 ， 系統(tǒng) 描繪了再生性重塑期間乳腺細胞譜系及基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化特征。研究發(fā)現(xiàn)，在再生性重塑過程中， LumSecP 顯著積累，而表達激素受體的 LumHR 細胞比例 顯著 下降，對于 LumSecP 的積累至關(guān)重要。通過乳腺類器官以及在小鼠靶向消融 LumHR 試驗，證實 LumHR 是調(diào)控 LumSecP 積累與分化的核心調(diào)節(jié)開關(guān)。進一步地，通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組與 ATAC-seq 等多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究團隊鑒定出轉(zhuǎn)錄因子 IRF1 是限制 LumHR 擴增的關(guān)鍵負調(diào)控因子。 乳腺再生性重塑 期， IRF1 表達升高，通過上調(diào) ESRRB 阻止 LumHR 的過度擴增；而在 IRF1 活性降低或缺失的情況下， LumHR 異常擴增，驅(qū)動 LumSecP 向 LumSec 分化，加速再生性重塑過程。綜上，該研究揭示了乳腺再生性重塑中 “ 細胞譜系 — 時間窗口 — 關(guān)鍵因子 ” 之間的協(xié)同 調(diào)節(jié) 機制，強調(diào)靶向譜系與階段特異性分子可為調(diào)控乳腺發(fā)育與組織更新提供有效策略。

浙江大學(xué)石恒波副研究員，北京生命科學(xué)研究所王偉研究員和浙江大學(xué)王超塵研究員為本論文共同通訊作者。石恒波實驗室的博士研究生厲甬濤、羅濤，王偉課題組博士研究生張麗萍為共同第一作者。浙江大學(xué)劉建新教授、彭金榮教授、林盛達研究員及西北農(nóng)林科技大學(xué)羅軍教授為本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00848-3

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