全球約有 4000 萬人感染艾滋病病毒（HIV）。盡管治療領(lǐng)域的進展已讓這種感染不再是昔日的 “死刑判決”，但研究人員始終未能找到徹底治愈的方法。

目前，HIV 感染者仍需終身服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合維持健康。

不過今年，研究人員公布的一項突破性成果顯示，艾滋病的 “功能性治愈”—— 即無需持續(xù)治療就能長期控制病毒的方法 —— 或許已成為可能。

在兩項采用工程抗體輸注的獨立試驗中，部分參與者在干預(yù)措施結(jié)束后，即便停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，仍能長期保持健康狀態(tài)。

其中一項是由南非夸祖魯 - 納塔爾大學(xué)及非洲健康研究所病毒學(xué)家圖姆比?恩東古（Thumbi Ndung’u）主導(dǎo)的 FRESH 試驗。該試驗中，20 名參與者中有 4 人在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，HIV 病毒載量維持在檢測不到的水平，中位持續(xù)時間達 1.5 年。

另一項是由倫敦帝國理工學(xué)院臨床醫(yī)生、HIV 研究專家薩拉?菲德勒（Sarah Fidler）主導(dǎo)，在英國和丹麥開展的 RIO 試驗，34 名 HIV 陽性參與者中有 6 人已實現(xiàn)至少兩年的病毒控制。

這些具有里程碑意義的概念驗證試驗表明，免疫系統(tǒng)可被激活用于對抗 HIV。研究人員目前正計劃開展規(guī)模更大、更具代表性的試驗，探索如何優(yōu)化抗體以惠及更多人群。

“我確實認為這類治療有機會帶來根本性改變，” 菲德勒表示，“因為它們是長效藥物 —— 即便藥物本身已排出體外，其效果仍能持續(xù)。這是我們此前從未見過的?！?/p>

HIV 感染者若堅持服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可獲得長久、健康的生活，但他們的預(yù)期壽命通常仍短于未感染者。

此外，對許多人而言，每日服藥（甚至是較新的雙月注射療法）面臨著巨大的經(jīng)濟、實際操作和社會挑戰(zhàn)，其中包括病恥感?！霸谶^去 15 到 20 年里，業(yè)界一直致力于探索‘如何做得更好’，” 菲德勒說。

她指出，研究的終極目標(biāo)是 “人們所說的治愈艾滋病，或?qū)崿F(xiàn) HIV 緩解”。但這一目標(biāo)面臨著巨大挑戰(zhàn)，因為 HIV 是 “偽裝高手”：感染后病毒進化速度極快，人體無法及時產(chǎn)生新抗體來識別和中和它。

此外，部分 HIV 會以休眠狀態(tài)隱藏在細胞內(nèi)，避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。這些逃逸機制讓眾多治愈嘗試紛紛受挫。除了少數(shù)幾例特殊的干細胞移植案例外，所有干預(yù)措施均未能實現(xiàn)徹底治愈（即完全清除體內(nèi) HIV）。

而功能性治愈則是退而求其次的理想目標(biāo)，這一方向的希望源于一種罕見現(xiàn)象：部分長期感染 HIV 的患者最終會產(chǎn)生能夠中和病毒的抗體，盡管這些抗體出現(xiàn)得太晚，無法徹底清除病毒。

這些強效抗體靶向 HIV 外膜蛋白中關(guān)鍵且極少變異的區(qū)域 —— 病毒正是通過這些蛋白感染細胞的。這類能夠識別多種病毒株的抗體被稱為 “廣譜中和抗體”。

目前，菲德勒和恩東古將繼續(xù)追蹤那些實現(xiàn)病毒抑制的參與者 —— 這是他們自確診 HIV 以來，首次擺脫每日治療的束縛，自由生活。

如今，科學(xué)家們正加緊尋找最有效的廣譜中和抗體，并通過基因工程將其開發(fā)為功能性治愈方案。FRESH 和 RIO 試驗堪稱目前最具前景的嘗試。

在 FRESH 試驗中，科學(xué)家選擇了兩種抗體組合，它們被證實對撒哈拉以南非洲地區(qū)主流的 HIV-1 C 亞型病毒有效。試驗參與者為高流行社區(qū)的年輕女性，她們此前已通過一項廣泛的社會賦權(quán)項目，在感染后三天內(nèi)開始接受 HIV 治療。

與此同時，RIO 試驗選用了兩種經(jīng)過充分研究的廣譜有效抗體，參與者主要為 40 歲左右的白人男性，他們同樣在感染后不久便開始了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，其中多數(shù)感染的是在歐洲更為流行的 HIV-1 B 亞型病毒。

研究人員通過抗體組合使用，旨在降低 HIV 產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險（這是抗體治療中常見的挑戰(zhàn)），因為病毒需要發(fā)生多種突變才能同時逃逸兩種抗體的作用。

兩項試驗的參與者均接受了抗體輸注（這些抗體經(jīng)過修飾，在體內(nèi)的作用時間約為 6 個月），隨后暫?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物治療。

研究人員希望抗體能與免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，清除活躍的 HIV 病毒顆粒，實現(xiàn)病毒控制。若抗體效果未能持續(xù)，病毒載量會在抗體分解后回升，此時參與者將恢復(fù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

令人振奮的是，兩項試驗的結(jié)果均表明，在部分參與者體內(nèi)，干預(yù)措施引發(fā)了持續(xù)的、自主的免疫反應(yīng) —— 研究人員將這種反應(yīng)比作疫苗的作用。

在 RIO 試驗中，34 名接受廣譜中和抗體治療的參與者中有 22 人在 20 周內(nèi)未出現(xiàn)病毒反彈，隨后他們接受了第二次抗體注射。在 96 周后（此時抗體已完全消失），仍有 6 人維持著較低的病毒載量，無需服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

作為對照，另外 34 名參與者僅接受了生理鹽水輸注，其中大多數(shù)人在 4 至 6 周內(nèi)便需恢復(fù)治療，截至 20 周時，除 3 人外其余全部重啟治療。

FRESH 試驗中也觀察到了類似趨勢（盡管該試驗主要為安全性研究，未設(shè)置對照組）。20 名參與者中有 6 人在抗體輸注后 48 周內(nèi)維持病毒抑制，其中 4 人停用治療藥物超過一年。

干預(yù)措施實施兩年半后，仍有 1 人未服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；另有 2 人雖保持病毒控制，但因個人和后勤原因最終選擇恢復(fù)治療。

目前尚不清楚病毒何時可能反彈，因此研究人員對將這些參與者稱為 “功能性治愈” 持謹(jǐn)慎態(tài)度。但顯然，抗體能夠誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)主動對抗病毒：它們附著在受感染細胞上，向免疫細胞發(fā)出 “攻擊信號”，促使其清除受感染細胞。

更重要的是，研究人員認為，抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)可能還會激活一種名為 CD8+ T 細胞的免疫細胞，這種細胞隨后會主動追蹤并清除 HIV 感染細胞。這一過程可能形成 “免疫記憶”，即便抗體消失，人體仍能持續(xù)控制 HIV。

這種免疫控制狀態(tài)與一小部分（不到 1%）被稱為 “精英控制者” 的 HIV 感染者的情況相似。這類人群無需抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物即可抑制 HIV，將病毒主要限制在小型病毒庫中。

約翰斯?霍普金斯醫(yī)學(xué)院傳染病專家喬爾?布蘭克森（Joel Blankson）表示，這些試驗幫助部分參與者實現(xiàn)了類似狀態(tài)，這一結(jié)果令人振奮。

他同時也是 2024 年《免疫學(xué)年度評論》中一篇關(guān)于 HIV 自然控制者研究論文的合著者?！斑@可能會讓我們找到更有效的方法，讓更高比例的患者實現(xiàn)緩解?！?/p>

科學(xué)家們已經(jīng)明確的是，若感染者在感染后不久便開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（此時其免疫系統(tǒng)仍完好無損，病毒庫規(guī)模較?。?，實現(xiàn)持續(xù)病毒控制的可能性更高。

但即便是那些在感染多年后才開始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的人群（即慢性感染者），也有可能實現(xiàn)治療后病毒控制?！爸皇沁@種情況發(fā)生的概率較低，” 布蘭克森說，“因此，這些研究中采用的策略或許也適用于慢性感染者?！?/p>

RIO 試驗的一項特別重要的發(fā)現(xiàn)是，抗體還能對隱藏在部分細胞中的休眠 HIV 產(chǎn)生影響。這些病毒庫是導(dǎo)致患者停藥后病毒反彈的根源，而此前人們認為抗體無法觸及它們。研究人員推測，被抗體激活的 T 細胞能夠識別并清除那些表面僅表達微量 HIV 的潛伏感染細胞。

與此同時，F(xiàn)RESH 試驗通過加入另一種名為維薩托利莫德（vesatolimod）的藥物，更直接地靶向頑固的 HIV 病毒庫。該藥物旨在刺激免疫細胞對 HIV 威脅做出反應(yīng)，并有望 “喚醒” 隱藏的休眠 HIV 顆粒。一旦這些病毒被激活，免疫系統(tǒng)就能在抗體的幫助下識別并清除它們。

“FRESH 試驗的結(jié)果令人振奮，” 恩東古表示，“因為這可能表明該方案在一定程度上是有效的。但由于這是一項小型研究，顯然還無法得出確鑿結(jié)論?！?他的團隊仍在對數(shù)據(jù)進行深入分析。

恩東古計劃在獲得資金后，開展一項規(guī)模更大、以南非為基地的試驗，將慢性感染者納入研究范圍。與此同時，菲德勒的團隊正在為 RIO 試驗招募第三組參與者，以探索在輸注抗體前延長抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療暫停時間，是否能引發(fā)更強的免疫反應(yīng)。

英國另一項相關(guān)試驗 AbVax 將在抗體治療的基礎(chǔ)上加入一種 T 細胞刺激藥物，觀察其是否能增強抗體的長效疫苗樣效果。“將不同方法結(jié)合可能會激活免疫系統(tǒng)的不同部分，這或許是未來的發(fā)展方向，” 菲德勒說，她同時也是該研究的聯(lián)合首席研究員。

本文HIV定點醫(yī)院-PACCLINIC太診國際醫(yī)院贊助發(fā)布