撰文、編譯丨 酶美

我們每天都暴露在陽光下，細胞也在不斷地分裂和復制，這些看似平常的生命活動，其實都在對我們體內(nèi)的 DNA 造成持續(xù)的損傷。我們的細胞擁有一套極其精密和高效的 DNA 修復系統(tǒng)，時刻守護著基因組的完整性。這個修復過程的規(guī)模和精確度遠超想象，它并非簡單的化學 “ 縫補 ” ，而是一場涉及細胞是如何在龐大如宇宙的基因組中， 搜索定位 損傷，并 精確找到完好無損的 “ 備份 ” 模板來完成修復的 戰(zhàn)役。

近日， Science 發(fā)表了來自兩個的團隊的研究， 揭示這場“搜索與救援”任務的分子機制。

來自 Havard 的TaekjipHa、Ralph Scully團隊，發(fā)表 了 研究：

Cohesin

drives chromatin scanning during

the RAD51-mediated

homology search

來自 Austria 的團隊Daniel W. Gerlich、Federico Teloni團隊， 介紹 了 Cohesive cohesin 的工作機制，

Cohesin

guides homology search

during DNA repair using loops

and sister chromatid linkages

DNA雙鏈斷裂（ Double-Strand Break,DSB）對細胞而言是極其危險的，它可能導致基因信息丟失或染色體重排等災難性后果。為了高保真地修復這類損傷，細胞在分裂復制期 S 期， 會啟動一種名為 “ 同源重組 ” （ Homologous Recombination ）的修復機制。這一過程的核心挑戰(zhàn)在于：斷裂的 DNA 末端必須在包含數(shù)十億堿基對的巨大基因組中，找到一個序列完全相同且完好無損的 “ 修復模板 ”—— 通常是它的姐妹染色單體。 這 場主動且有 組織的 “ 同源搜索 ” （ homology search ）。這就像是在一座巨大的圖書館里，根據(jù)半張殘缺的書頁，準確找到另一本一模一樣的書中對應的完整頁面。

DNA 修復任務的成功依賴于兩類主要蛋白質(zhì)機器之間的協(xié)同合作：RAD51（搜索專家）和 黏 連蛋白 / 黏著素（Cohesin，主組織者） 。 RAD51 是處于“搜索隊”核心的第一響應者。在斷裂的 DNA 末端被酶切除以暴露單鏈 DNA 后，數(shù)十個 RAD51 蛋白會組裝到這些單鏈上。 RAD51 蛋白包裹住單鏈 DNA 末端，形成一個稱為 RAD51-DNA 復合物或“突觸前絲”的結(jié)構(gòu) 。

“ 大力膠 ” 與 “ 漁線輪 ” ：一種蛋白，兩種神奇分工

“ 黏連蛋白 ” （ Cohesin ）的環(huán)狀蛋白質(zhì)復合物 是修復行動的主要組織者 。最新的 這兩項 研究揭示， 黏 連蛋白以兩種截然不同但又精妙協(xié)同的形態(tài)，主導了整個修復過程。

-- Cohesive cohesin ： 它的作用像 “ 大力膠 ” 。在 DNA 復制之后，它將新生成的姐妹染色單體緊緊地 “ 粘 ” 在一起。這個功能至關(guān)重要，因為它確保了修復所需的 “ 備份模板 ” 始終位于斷裂點的附近，觸手可及。

-- Extrusive cohesin ： 它的作用則像一個 “ 漁線輪 ” 。它能結(jié)合在 DNA 上， 并像收漁線 一樣將 DNA“ 拉 ” 出，形成一個個被稱為 “ 染色質(zhì)環(huán) ” （ chromatin loops ）的結(jié)構(gòu)。

Extrusive cohesion和Cohesive cohesin作用模式圖。圖片引自同期北京大學胡家志教授為兩篇Science撰寫的preview。

這兩項研究的核心發(fā)現(xiàn)就在于，這兩種形態(tài)的黏連蛋白在DNA修復中進行了完美的合作：“大力膠”負責將修復模板固定在附近，而“漁線輪”則主動出擊，幫助斷裂的DNA高效地“搜索”這個模板。

化繁為簡：細胞將三維 “ 大海撈針 ” 變成一維 “ 高速公路 ”

那么， “ 漁線輪 ” 具體是如何幫助 DNA 進行高效搜索的呢？ Marin-Gonzalez et al. 的研究報告了一個極為巧妙的機制，它成功解決了 “ 大海撈針 ” 的難題。

當 DNA 發(fā)生斷裂時，擠壓型 黏 連蛋白會以斷點為 “ 錨 ” ，開始擠出一個不斷增大的染色質(zhì)環(huán)。與此同時，包裹著斷裂 DNA 末端的修復復合體會沿著這個被拉出的染色質(zhì)環(huán)進行線性掃描。

這一機制的精妙之處在于，它將一個極其復雜和低效的三維空間搜索問題（在大海撈針），轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€高度有序且高效的一維線性掃描過程（就像在一條高速公路上尋找目標）。這大大提升了找到正確修復模板的速度和概率。

數(shù)據(jù)表明， 黏 連蛋白通過擠出 錨 定在斷裂處的染色質(zhì)環(huán)來促進同源重組過程中的同源搜索，這很可能將雙鏈斷裂端的染色體內(nèi)掃描從一個三維問題，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€有組織的一維過程。

追蹤 “ 搜救犬 ” ：科學家首次捕捉到 DNA 修復的 “ 足跡 ”

在同源搜索任務中，一個名為 RAD51 的蛋白扮演了 “ 搜救犬 ” 或 “ 偵察兵 ” 的角色。它首先會像外衣一樣包裹住斷裂后產(chǎn)生的 單鏈 DNA 末端，形成一個隨時準備識別同源序列的復合體。

然而，一項令人驚訝的發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對 RAD51 工作方式的認知。通過 ChIP -seq 技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAD51蛋白不僅出現(xiàn)在斷點核心區(qū)，更是在斷點兩側(cè)與完好的雙鏈DNA相互作用，形成了一個延伸約600千堿基（ kilobases ）的巨大“染色質(zhì)域”（ a broad chromatin domain ）。

這一發(fā)現(xiàn)意義非凡。這個巨大的信號區(qū)域被認為是 RAD51 蛋白在進行地毯式 “ 同源搜索 ” 時，與被掃描的 DNA 相互作用而留下的物理 “ 足跡 ” 。它直觀地展示了搜索行動的范圍之廣和過程之動態(tài)。研究人員甚至觀察到，當 RAD51 最終找到正確的修復模板（ HR donor ）時，其信號會在該位置形成一個明顯的高峰，就像 “ 搜救犬 ” 終于找到了目標并大聲吠叫一樣。

全新 “ 染色體 GPS” 揭示終極策略：近處 “ 錨定 ” ，遠處 “ 掃描 ”

為了更精確地揭示這一過程， Teloni et al. 開發(fā)了一種名為 “sister-pore-C” 的新技術(shù)。這項技術(shù)就像一個能夠精確繪制姐妹染色單體之間和內(nèi)部相互作用的 “ 高精度 GPS” ，首次讓我們看清了兩種黏連蛋白在修復現(xiàn)場的具體分工。

這項技術(shù)揭示了一個完美的雙重機制（ dual mechanism ）：

• Cohesive cohesion - 大力膠： 它高度集中在 DNA 斷點處，像一個強有力的 “ 夾子 ” 或 “ 錨 ” ，將斷裂的染色體末端物理性地 拴在（ tether ） 其姐妹染色單體上。這種跨姐妹染色單體的連接確保了搜索行動的大方向正確無誤，即優(yōu)先在最有可能的模板上進行。

• Extrusive cohesion - 漁線輪： 它則在斷點周圍更廣闊的區(qū)域（約 1 兆 堿基）富集，負責擠出染色質(zhì)環(huán)，調(diào)控并擴大局部的搜索范圍，執(zhí)行具體的掃描任務。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了細胞的終極策略： “近處錨定，遠處掃描” 。通過這種方式，細胞既保證了搜索的準確性（不會迷路），又極大地提高了搜索的效率，完美地解決了 DNA 修復中的核心挑戰(zhàn)。

超越化學反應的生命建筑學

這些最新的發(fā)現(xiàn)共同描繪了一幅遠比我們想象中更為壯麗的生命圖景。DNA修復遠不止是簡單的化學鍵斷裂與重連，它是一個依賴于染色體三維結(jié)構(gòu)和動態(tài)組織的、高度精密的“建筑學”過程。細胞利用精巧的機械力，將一個概率極低的搜索問題，轉(zhuǎn)化為一個高效、有序的物理過程。

當我們逐步揭開細胞內(nèi)這些復雜而優(yōu)雅的生命之舞時，又有哪些同樣精妙的組織法則，正隱藏在我們自身的生物學深處，等待著被發(fā)現(xiàn)呢？

Science同期發(fā)表了北京大學胡家志教授的評述：

A tale of two forms of

cohesin

in DNA repair

10.1126/science.adw1928

DOI: 10.1126/science.adw0566

制版人： 十一

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

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