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達利雷生國際化獲批背后的循證之路。

■本文要點：

1.循證基礎(chǔ)扎實：國內(nèi)外Ⅲ期研究、真實世界數(shù)據(jù)證實其可顯著改善睡眠指標與日間功能，短期1周顯效、長期療效穩(wěn)定。

2.特殊人群優(yōu)選：圍絕經(jīng)期女性、阻塞性睡眠呼吸暫停、老年夜尿癥患者等特殊人群同樣獲益，且安全性優(yōu)異。

3.臨床權(quán)威指引：國內(nèi)外指南Ⅰ級/強推薦，獲FDA、EMA、NMPA等多地獲批的失眠治療藥物，奠定失眠一線治療地位。

食欲素系統(tǒng)異常激活引發(fā)的“過度覺醒”是失眠的核心病理生理機制，為靶向治療提供了理論依據(jù)。雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）可阻斷食欲素A/B與食欲素受體1（OX1R）、受體2（OX2R）的結(jié)合，從源頭抑制過度覺醒，誘導生理性睡眠[1]。其中，達利雷生依托全球多個臨床研究證據(jù)，成為目前唯一*（截至2025年12月30日）經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）等獲批的失眠治療藥物。本文擬梳理全球試驗證據(jù)，探尋其國際化獲批的循證路徑。

國內(nèi)外循證證據(jù)：多維度驗證療效與安全性

全球Ⅲ期數(shù)據(jù)：奠定獲批基礎(chǔ)

多項Ⅲ期研究為達利雷生的全球獲批提供了堅實支撐。以NCT03545191研究為例，結(jié)果顯示達利雷生50mg劑量組治療1個月后，入睡后覺醒時間（WASO）減少29.0 分鐘，顯著優(yōu)于安慰劑的6.2分鐘；治療3個月后，WASO減少至29.4分鐘，且持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）、自我報告總睡眠（sTST）及日間功能的改善與安慰劑相比差異具有統(tǒng)計學意義[2-3]。

后續(xù)的拓展研究（NCT03679884）則為達利雷生的長期用藥療效和安全性提供了支持，研究結(jié)果顯示患者接受達利雷生治療1年可持續(xù)改善患者夜間睡眠和日間功能，且耐受性良好[2,4]。

國內(nèi)Ⅲ期數(shù)據(jù)：貼合中國人群的療效與安全性展示

NMPA的獲批基于全球及中國Ⅲ期臨床研究（NCT06010693）的陽性結(jié)果，其中，中國Ⅲ期研究數(shù)據(jù)顯示，達利雷生50mg治療1個月末，WASO顯著減少約35分鐘；LPS縮短約36分鐘，睡眠效率（SE）明顯提高；sTST延長50余分鐘，且該效應在治療第一周即顯著顯現(xiàn)；患者失眠嚴重程度指數(shù)（ISI）分值顯著下降。安全性方面，達利雷生治療組與安慰劑組不良事件總發(fā)生率相當，所有治療期間出現(xiàn)的不良反應（TEAE）均為輕中度，且多數(shù)與研究治療無關(guān)[5]。

長期及特殊人群應用：覆蓋持續(xù)、多元治療需求

真實世界研究，探索長期獲益

真實世界數(shù)據(jù)同樣亮眼，使用達利雷生30天以上的患者中，78.7%報告白天癥狀改善，近三分之一患者的日間癥狀幾乎或完全緩解。此外，總睡眠時間（TST）、睡眠起始潛伏期（SOL）、WASO和SE這些主觀睡眠指標均有統(tǒng)計學意義上的顯著改善。包括TST從6小時增加至6.9小時，SOL從58.8分鐘縮短至34.9分鐘，WASO從42.8分鐘降低至11.3分鐘，SE從79.3%提升至89.8%。研究期間未發(fā)現(xiàn)顯著不良事件[6]。

一項納入102例患者的前瞻性觀察性研究顯示，達利雷生治療12個月后，患者睡眠相關(guān)指標較基線均顯著改善（均 P<0.01）：WASO從93.8±10.3分鐘降至62.1±9.9分鐘，LPS從 62.8±9.3分鐘降至33.5±8.7分鐘，TST從321.0±20.5分鐘提升至 403.6±21.4分鐘，sTST從310.1±23.7分鐘增至388.2±24.0分鐘。生活質(zhì)量方面，歐洲五維健康量表（EQ-5D）指數(shù)改善22%，健康相關(guān)生活質(zhì)量（HrQoL）顯著提高，從61.3±12.6分升至74.5±17.4分（P<0.01）[7]。

另一項2年自然隨訪研究進一步發(fā)現(xiàn)，達利雷生治療起始后的前3個月，ISI、情緒調(diào)節(jié)困難量表（DERS）、睡眠信念與態(tài)度量表（DBAS）、睡眠前覺醒量表（PSAS）顯著降低，且改善效果穩(wěn)定維持可達24個月[8]。

特殊人群數(shù)據(jù)，滿足多元需求

達利雷生的全球獲批不僅依賴于普通人群的證據(jù)，其在特殊人群中的優(yōu)異表現(xiàn)進一步拓寬了臨床應用場景。針對圍絕經(jīng)期女性這一失眠高發(fā)群體，NCT03545191研究事后分析顯示，達利雷生50mg治療3個月后，患者WASO減少42.9分鐘，LPS縮短34.2分鐘，sTST增加75.3分鐘，失眠日間癥狀和影響問卷（IDSIQ）評分顯著降低，有效改善該人群的睡眠問題[9]。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）也是常見的睡眠障礙之一，一項Ⅲ期臨床試驗的事后亞組分析顯示，50mg達利雷生治療1個月和3個月后，WASO分別減少37.7分鐘與35.4分鐘；LPS也分別縮短31.0分鐘和36.9分鐘；sTST則分別增加49.9分鐘與69.4分鐘。研究中未發(fā)現(xiàn)安全性問題及劑量依賴性證據(jù)[10]。另外兩項針對輕中度OSA[11]（呼吸暫停低通氣指數(shù)[AHI]5~30次/小時；NCT03765294）以及嚴重OSA[12]（AHI≥30次/小時；NCT05458193）患者的Ⅰ期研究顯示，50mg達利雷生不會增加呼吸暫停/呼吸淺慢事件頻率，或?qū)е卵躏柡投认陆?。以上研究?shù)據(jù)共同提示達利雷生在OSA人群中具有良好的應用前景。

對于≥55歲的老年夜尿癥患者，雙盲交叉研究證實，達利雷生不僅能延長sTST 56.6分鐘，顯著降低ISI分數(shù)，改善睡眠深度和IDSIQ評分。更重要的是，其還可減少夜間排尿次數(shù)、延長首次夜尿時間31分鐘，同時規(guī)避了老年人群高發(fā)的跌倒、尿失禁等風險，為老年失眠患者提供了安全有效的治療選擇[13]。

權(quán)威指南推薦：奠定臨床一線治療地位

達利雷生的全球獲批地位與其在權(quán)威臨床指南中的高等級推薦形成呼應，進一步確立了其在失眠治療中的一線地位。

• 《中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）》和2025年《中國失眠障礙診斷和治療指南（第2 版）》中指出，達利雷生可改善成人失眠患者的夜間睡眠和日間功能，具有良好安全性（Ⅰ級/強推薦，A級證據(jù)）[14-15]；

• 《2023歐洲失眠指南：失眠診斷和治療更新版》建議，達利雷生作為目前歐洲唯一獲批的DORA，推薦用于失眠的短期（3個月）和長期治療（A級推薦）[15]；

• 《2023 NICE技術(shù)評價指南》推薦達利雷生治療慢性失眠，將達利雷生定位為長期失眠的一線治療[17]。

結(jié)語

達利雷生作為全球多地獲批的DORA類藥物，其國際化獲批地位源于靶向“過度覺醒”的創(chuàng)新作用機制、跨人群一致的療效證據(jù)及優(yōu)異的安全性特征。未來，隨著真實世界應用數(shù)據(jù)的持續(xù)積累，達利雷生在更廣泛人群中的治療價值將進一步明確，為失眠患者帶來更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。

專家點評

達利雷生的全球獲批與指南高等級推薦，標志著失眠治療進入精準靶向新時代。其循證證據(jù)體系全面且扎實，從全球Ⅲ期研究到真實世界數(shù)據(jù)，從短期起效到2年療效穩(wěn)定，再到特殊人群的針對性獲益，充分驗證了其療效的一致性與廣泛性。中國Ⅲ期研究數(shù)據(jù)貼合本土人群需求，顯示其臨床適用性。中外權(quán)威指南的聯(lián)合推薦，為臨床規(guī)范化應用提供了有力支撐。臨床實踐中，達利雷生將為慢性失眠患者提供“快速起效、長期安全”的優(yōu)質(zhì)治療選擇，推動失眠治療從對癥控制向精準管理轉(zhuǎn)型。

專家簡介

宿長軍 教授

西安市人民醫(yī)院

• 西安市人民醫(yī)院（西安第四醫(yī)院）腦科病院，副院長
  

• 原空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，博士后合作導師
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會常委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠學組顧問
  

• 中國非公立醫(yī)院協(xié)會睡眠專委會副主任委員
  

• 中國睡眠研究會常務理事
  

• 中國睡眠研究會睡眠障礙專委會常委中華腦血管病雜志、中華老年心腦血管病雜志、中華航空航天醫(yī)學雜志等編委

參考文獻：

[1]于景嫻,池里群. 食欲素受體拮抗劑類抗失眠藥物的研究進展[J]. 中國合理用藥探索,2024,21(2):20-25.

[2] 鹽酸達利雷生片說明書.

[3]Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139.

[4]Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H, et al. Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder. CNS Drugs. 2023 Jan;37(1):93-106.

[5]Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Daridorexant in Chinese Patients with Insomnia Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. Sleep. 2025 Jun 25:zsaf170.

[6]Williams SG, Rodriguez-Cué D. Use of Daridorexant among Patients with Chronic Insomnia: A Retrospective Observational Analysis. J Clin Med. 2023 May 1;12(9):3240.

[7]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/3098

[8]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2167

[9]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2699

[10]Lettieri CJ, Briasoulis O, Léger D, et al. The Effects of Daridorexant on Patients With Comorbid Insomnia Disorder and Untreated Mild Obstructive Sleep Apnoea: A Post Hoc Subgroup Analysis of a Phase 3, Randomised Clinical Trial. J Sleep Res. 2025 Jul 14:e70135.

[11]Boof ML, Dingemanse J, Lederer K, Fietze I, Ufer M. Effect of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant on nighttime respiratory function and sleep in patients with mild and moderate obstructive sleep apnea. Sleep. 2021;44(6):zsaa275.

[12]Boof, M. L., K. Lederer, J.-L. Pepin, I. Fietze. Repeated Dosing (5 Nights) of 50 Mg Daridorexant in Patients With Severe Obstructive Sleep Apnea: Effect on Sleep-Disordered Breathing and Sleep. Sleep Medicine. 2024 Feb 115: 380–381.

[13]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2071

[14]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組. 中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2024,57(6):560-584.

[15] 張斌. 中國失眠障礙診斷和治療指南（第 2 版） [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2025.

[16]Riemann D, Espie C A, Altena E, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023[J]. Journal of sleep research, 2023, 32(6): e14035.

[17]National Institute for Health and Care Excellence (NICE). (2023, October 18). Daridorexant for treating chronic insomnia. NICE Technology Appraisal Guidance, TA922. Retrieved from Overview | Daridorexant for treating long-term insomnia | Guidance | NICE

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