編者語：

“新型銥催化離子氫化策略，在溫和條件下將吡啶環(huán)高選擇性轉(zhuǎn)化為哌啶環(huán)，為創(chuàng)新藥物研發(fā)開辟新途徑。”

01

背景介紹

藥物分子中，碳原子和氮原子可以連接成各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)是藥物發(fā)揮作用的核心骨架。其中，含氮的六元環(huán)，吡啶環(huán)和哌啶環(huán)尤為重要。統(tǒng)計顯示，超過80%的美國FDA批準(zhǔn)的小分子藥物都含有氮雜環(huán)（圖1），而吡啶和哌啶正是其中最常見的兩種。這兩種環(huán)雖然原子組成相似，但性質(zhì)迥異。吡啶環(huán)是平面的芳香環(huán)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，但剛性較強(qiáng)，在體內(nèi)代謝過程中可能不夠靈活。哌啶環(huán)是三維的飽和環(huán)，具有更高的sp3碳含量，構(gòu)象更靈活，能更好地與生物靶點結(jié)合，通常具有更高的臨床成功率。

因此，將藥物分子中的吡啶環(huán)轉(zhuǎn)化為哌啶環(huán)（即“環(huán)飽和化”），是優(yōu)化藥物性質(zhì)（如提高活性、改善代謝穩(wěn)定性、降低毒性）的一種重要策略。然而，傳統(tǒng)的催化氫化方法通常需要苛刻的條件（如高溫、高壓、強(qiáng)酸），并且像“爆破”一樣缺乏選擇性，會破壞藥物分子中常見的其他敏感基團(tuán)（如硝基、氰基、烯烴、炔烴、鹵素等），導(dǎo)致整個分子“癱瘓”。開發(fā)一種溫和條件下精準(zhǔn)氫化吡啶環(huán)，同時完美保留其他一切敏感官能團(tuán)的方法，一直是合成化學(xué)家夢寐以求的目標(biāo)。

圖1. 一些含哌啶環(huán)的藥物分子

2025年12月02日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的Arthur Despois和 Nicolai Cramer兩人在Nature Chemistry期刊發(fā)表題為“Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines”的研究論文。該研究開發(fā)了一種高效、高選擇性的銥（III）催化離子氫化方法，能夠在溫和條件下將多種取代（硝基、疊氮、鹵素、烯基、炔基等多種易還原基團(tuán)）的吡啶直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的多取代哌啶（圖2），催化劑用量可低至0.05 mol%，并可放大至十克級規(guī)模。研究還成功將該方法應(yīng)用于多種已上市藥物的吡啶基團(tuán)后期氫化，展示了其在復(fù)雜分子修飾中的強(qiáng)大潛力。

圖2. 圖文總覽

02

圖文解析

1.核心設(shè)計：從“協(xié)同氫化”到“分步離子氫化”

傳統(tǒng)路徑（協(xié)同氫化），催化劑同時活化氫分子（H2），將兩個氫原子“協(xié)同”加到吡啶環(huán)上。此過程對催化劑活性要求高，容易“誤傷”其他可還原基團(tuán)。新路徑（離子氫化）（圖3d），將加氫過程“分步”進(jìn)行：

（1）質(zhì)子化：布朗斯特酸（如TFA）先提供質(zhì)子（H+），與吡啶的氮原子結(jié)合，生成活性的吡啶鹽。這一步破壞了吡啶的芳香穩(wěn)定性，使其更容易被還原。

（2）氫負(fù)離子進(jìn)攻：銥催化劑活化H2，生成活性的銥-氫負(fù)離子物種（[Ir-H]），“精確制導(dǎo)”地將氫負(fù)離子（H-）傳遞給已被活化的吡啶鹽陽離子。

圖3. 哌啶結(jié)構(gòu)單元的藥學(xué)意義及其通過選擇性加氫合成的方法

傳統(tǒng)氫化好比用“大錘砸鎖”，而新方法則像用“鑰匙開鎖”。其核心機(jī)制在于反應(yīng)路徑的根本性改變。這種“先質(zhì)子化，再氫負(fù)離子加成”的離子機(jī)制，是實現(xiàn)超高選擇性的關(guān)鍵。因為它只針對已經(jīng)被酸活化的、帶正電的吡啶鹽進(jìn)行反應(yīng)，而對中性的、未被活化的敏感基團(tuán)（如硝基、烯烴）“視而不見”。

2.卓越性能：令人驚嘆的官能團(tuán)耐受性

研究團(tuán)隊展示了極其廣泛的底物范圍（>90個例子），幾乎所有常見的、易還原的官能團(tuán)都能在反應(yīng)中安然無恙。如圖4和5所示，該方法可以耐受的“敏感”基團(tuán)包括：

（1）硝基、疊氮基：通常極易被還原，但在此條件下完全不受影響。

（2）鹵素（氯、溴、碘）：避免了通常難以避免的脫鹵副反應(yīng)。

（3）不飽和鍵（烯烴、炔烴）：不會被加氫，保留了進(jìn)行后續(xù)衍生化的“把手”。

（4）芐位敏感基團(tuán)（芐醇、芐氯）：也能穩(wěn)定存在。

這種廣泛的耐受性使得化學(xué)家能夠合成出以前難以獲得、具有新穎取代模式的多取代哌啶分子，極大地擴(kuò)展了可用的化學(xué)空間。

圖4. 單取代吡啶的氫化反應(yīng)

圖5. 多取代吡啶加氫反應(yīng)的應(yīng)用范圍

3.實際應(yīng)用：對真實藥物分子進(jìn)行“后期修飾”

研究人員直接對幾種已上市的藥物分子（如抗皮炎藥羅氟司特、抗腫瘤藥培西達(dá)替尼）進(jìn)行研究，僅選擇性地將其分子中的吡啶環(huán)氫化為哌啶環(huán)，而分子其他部分（包括更復(fù)雜的環(huán)丙基、吲哚等結(jié)構(gòu)）均完好無損（圖6）。例如，對培西達(dá)替尼（含有三個不同的吡啶單元）的氫化，催化劑能精準(zhǔn)識別并只還原其中電子云密度最低的一個吡啶環(huán)，展現(xiàn)了驚人的區(qū)域選擇性。這為快速生成一系列結(jié)構(gòu)新穎的哌啶類化合物庫，用于藥物構(gòu)效關(guān)系研究提供了強(qiáng)大工具。

圖6. 復(fù)雜吡啶化合物的氫化反應(yīng)

4.實用性與可擴(kuò)展性

該方法在室溫或略高于室溫下進(jìn)行，氫氣壓力適中。銥催化劑用量極低（可至0.05 mol%），且對空氣和水穩(wěn)定，無需手套箱等特殊設(shè)備，大大降低了使用門檻。產(chǎn)物以穩(wěn)定的哌啶鹽酸鹽形式析出，無需復(fù)雜的柱色譜純化，通過簡單過濾即可獲得高純度產(chǎn)品。研究成功進(jìn)行了十克級的放大實驗（圖7），證明了其工業(yè)應(yīng)用的潛力。

圖7. 規(guī)?；a(chǎn)和下游轉(zhuǎn)化

03

總結(jié)

該研究通過離子氫化路徑，巧妙地改變了反應(yīng)的本質(zhì)，提供了一種普適、高效、高選擇性的工具，能夠直接將吡啶轉(zhuǎn)化為哌啶，并完美保留絕大多數(shù)敏感官能團(tuán)。其卓越的官能團(tuán)耐受性和出色的后期修飾能力，使其成為藥物化學(xué)家工具箱中的“利器”，能夠快速、高效地合成大量結(jié)構(gòu)多樣且富含sp3碳的哌啶類化合物，用于藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

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展望（巨人肩上前行）

1. 開發(fā)手性銥催化劑，實現(xiàn)不對稱離子氫化；

2. 應(yīng)用于其他具有芳香性的氮雜環(huán)（如嘧啶、喹啉、異喹啉等）的選擇性氫化。

文獻(xiàn)信息

Arthur Despois & Nicolai Cramer, Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines, Nature Chemistry, 2025, https://doi.org/10.1038/s41557-025-02008-2

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